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Psoriasi

Farmaci e terapie

Quali farmaci per la Psoriasi?

La terapia della psoriasi prevede sia trattamenti localizzati, topici (emolienti, cheratolinici, ditranolo, analoghi della vitamina D, retinoidi e steroidi topici, luce ultravioletta) sia trattamenti farmacologici da somministrare per via sistemica (retinoidi, immunomodulanti, psoraleni+raggi UV) (Peters et al., 2000). La terapia viene individuata in base alla gravità della malattia.

TERAPIA TOPICA

I trattamenti topici per la psoriasi comprendono:

Emolienti, cheratolinici
Gli emolienti (es. vaselina) e i cheratolinici (acido salicilico al 2-5% oppure 10-15% in caso di lesioni ipercheratosiche, urea 10-20%) rappresentano il primo approccio nel trattamento della psoriasi. Riducono l’irritazione cutanea causata dalla secchezza e facilitano la rimozione delle squame. Costituiscono una terapia di supporto in tutte le forme di psoriasi. Poichè sia l’acido salicilico sia l’urea sono assorbiti attraverso la cute, il trattamento topico deve essere utilizzato per periodi limitati e su lesioni di piccole dimensioni. L’applicazione di elevate quantità di acido salicilico può dare luogo a intossicazione sistemica che si manifesta con nausea, vomito, tinnito e iperventilazione (salicilismo). La rimozione delle squame dopo terapia cheratolinica evidenzia l’eritema cutaneo sottostante. Per attenuare lo stato eritematoso, sulla cute possono essere applicate delle sostanze lenitive ad azione antinfiammatoria e decongestionante, come l’urea a basse concentrazioni (2-5%), l’allantoina e la lanolina (Fabbri, 2004).

Catrami
I catrami (sia di origine vegetale sia minerale) sono stati ampiamente utilizzati nel trattamento della psoriasi. I catrami vegetali si ottengono per distillazione a secco di particolari tipi di legno. Comprendono il catrame di Norvegia da legno di pino il catrame di ginepro e il catrame di betulla; spesso sono associati ad acido salicilico. I catrami minerali comprendono il coal-tar e l’ittiolo. Il coal-tar è ottenuto per distillazione ad alte temperature dal carbon fossile, mentre l’ittiolo è ottenuto per distillazione a secco di scisti bituminosi ricchi di fossili e contiene circa il 10% di zolfo.
Il coal-tar è indicato in caso di psoriasi a placche, psoriasi guttata e nella forma localizzata della psoriasi pustolosa; non è indicato nelle forme irritative della psoriasi  (psoriasi inversa, psoriasi eruttiva), nelle forme instabili e nelle forme generalizzate (psoriasi pustolosa e eritrodermica) (Fabbri, 2004; Chen, Cunningham, 2002). Può essere utilizzato allo stato puro oppure in soluzione con acqua o alcool (fino al 20%) oppure sotto forma di unguento (concentrazione 2-10%). In associazione a raggi UVB costituisce il regime di Goeckerman. Il coal-tar agisce riducendo la proliferazione delle cellule epidermiche e attenuando l’infiammazione della pelle. L’uso topico di catrame può indurre sensibilizzazione cutanea e provocare allergie da contatto e follicoliti sterili (concentrazione superiore al 2% o impiego di veicoli occlusivi). Il coal-tar non è indicato in caso di psoriasi localizzata al capillizio perchè colora di viola i capelli. L’impiego del catrame nel trattamento della psoriasi non è stato correlato ad un aumento del rischio di tumori della pelle.

Zolfo
Lo zolfo è il più antico rimedio impiegato nel trattamento della psoriasi sotto forma di immersione in acqua termale sulfurea (terapia termale). Lo zolfo rientra nel gruppo degli agenti riducenti (ittiolo, acido salicilico, coal-tar), cioè sostanze in grado di contrastare la proliferazione delle cellule cutanee (cheratinociti) responsabile della formazione delle placche psoriasiche. Lo zolfo è spesso utilizzato in associazione all’acido salicilico (crema solfosalicilica 2%). Il meccanismo d’azione dello zolfo nella cura della psoriasi non è stato ancora interamente compreso. Si ritiene che i benefici cutanei siano dovuti all’interazione dello zolfo con i residui cisteinici presenti nei cheratinociti in seguito alla quale si formerebbe idrogeno solforato (H2S) in grado di stimolare, al pH cutaneo, la proliferazione dello strato spinoso (cheratoplastica) della pelle. Lo strato spinoso dell’epidermide è lo strato immediatamente successivo a quello basale che costituisce lo strato più profondo; dopo lo strato spinoso è possibile riconoscere lo strato granuloso, lo strato lucido e infine, il più superficiale, lo strato corneo, formato da elementi cellulari morti, privi di nucleo, completamente cheratinizzati. Lo zolfo esplica inoltre un’azione cheratolinica sullo strato corneo (proteolisi delle cheratine) soprattutto in ambiente alcalino (pH > 7) quando si trova sotto forma di HS-. L’idrogeno solforato inoltre evidenzia attività calmante sul prurito, attività decongestionante antisettica e azione antiseborroica e antinfiammatoria (riduzione del rilascio di citochine pro-infiammatorie) (Mirandola et al., 2011). L’idrogeno solforato è il principale costituente delle acque termali sulfuree (Panco, Imperato, 2009). La terapia termale consiste in un bagno in vasca in immersione parziale o completa, di durata di circa 20 minuti. La combinazione della balneoterapia con la fototerapia sembrerebbe rafforzare gli effetti benefici soprattutto a livello di prurito ed eritema.

Ditranolo (antralina)
Il ditranolo (o antralina) è un derivato sintetico dell’acido crisarofanico, sostanza estratta dalla pianta Vouacopoua araba. E’ impiegato nella psoriasi a placche e, in ambito pediatrico, anche nel trattamento della psoriasi guttata. Si utilizza in concentrazione allo 0,05-1% in associazione a vaselina o ossido di zinco, una volta al giorno per circa 30 minuti (il tempo di contatto può essere aumentato se la tollerabilità del paziente è soddisfacente) sia senza sia con bendaggio. Il ditranolo agisce inibendo l’iperproliferazione dei cheratinociti, la funzione granulocitica ed esplicando attività immunosoppressiva. E’ stato ipotizzato che la formazione di specie radicaliche indotta dal farmaco sia responsabile sia dell’attività antipsoriasica sia dell’attività irritativa (dermatite). La formazione extracellulare di radicali (ione superossido) stimolerebbe però una sorta di “adattamento“ al ditranolo tale da aumentarne la tollerabilità in caso di somministrazione ripetuta. Questo processo di “adattamento“ spiegherebbe, da un lato, la necessità di aumentare la concentrazione di ditranolo per mantenere l’azione antipsoriasi e, dall’altro, i benefici clinici ottenibili applicando, per esempio, raggi UVB sulla dermatite indotta da ditranolo (Kemeny et al., 1990; Pavithran, 2001) )  Il ditranolo provoca decolorazione della cute, dei capelli e dei vestiti e irritazione cutanea.

Steroidi topici
Gli steroidi topici comprendono betametasone, clobetasolo, diflucortolone, fluocinolone, fluocinonide, fluocortolone e idrocortisone. Sono applicati, con o senza bendaggio, a basso dosaggio e per periodi limitati di tempi per evitare un assorbimento sistemico eccessivo e/o fenomeni di irritazione cutanea con esacerbazione della stessa psoriasi. Gli steroidi topici possono essere impiegati da soli o in associazione a derivati della vitamina D in tutte le forme di psoriasi. Il loro utilizzo richiede particolare cautela in ambito pediatrico, in particolare nei bambini molto piccoli caratterizzati da un rapporto superficie/massa corporea maggiore rispetto ai bambini più grandicelli o agli adulti, perchè più elevato è il rischio di effetti collaterali sistemici (tachifilassi, strie irreversibili, atrofia, acne diffusa, dermatite da contatto, discromie, ipertricosi, soppressione dell’asse ipofisi-surrene con risvolti negativi sulla crescita lineare, conversione della psoriasi volgare in psoriasi eritrodermica o pustolosa).

Analoghi vitamina D
Gli analoghi della vitamina D comprendono il calcipotriolo (o calcipotriene) e il tacalcitolo.
Il calcipotriolo (calcipotriene) è un analogo della vitamina D (1,25-idrossi-vitamina D3) impiegato nel trattamento della psoriasi a placche e nella forma guttata. La capacità della vitamina D di interferire con il sistema immunitario è stata scoperta con la presenza del recettore della vitamina sulle cellule immunitarie attivate, con l’inibizione della proliferazione dei linfociti T (differenziazione dei T-CD4 in Th1 e Th17) da parte della forma attiva della vitamina D (1,25-diidrossi-colecalciferolo) e la produzione di quest’ultima da parte dei macrofagi attivati (Provvedini et al., 1983; Rigby et al., 1984; Adams et al., 1983). Il calcipotriolo (calcipotriene) agisce riducendo la sovrainfezione delle lesioni psoriasiche incrementando l’espressione della catelecidina antimicrobica (peptide ad azione antimicrobica rilasciato dal macrofago attivato) e riducendo la secrezione delle citochine proinfiammatorie fra cui interferone gamma e interleuchina-2 (Bagot et al., 1994). La dose raccomandata di calcipotriolo (calcipotriene) è pari a una o due applicazioni/die di unguento (concentrazione pari a 50 mcg/g) sulle lesioni psoriasiche (non superare la dose cumulativa settimanale di 5 mg di calcipotriolo). L’effetto terapeutico massimo è raggiunto dopo 8-12 settimane di trattamento. Nei trial clinici gli effetti avversi più frequenti sono stati la comparsa di eritema, di bruciore e prurito in sede di applicazione (4-20% dei pazienti trattati) che spesso ha indotto l’interruzione prematura del calcipotriolo (calcipotriene). L’associazione con corticosteroidi topici consente di ottenere benefici clinici in tempi più rapidi con una migliore tollerabilità (Lebwohl, 1997). La somministrazione di dosi cumulative settimanali non superiori a 100 g non è stata correlata a variazione della concentrazione di calcio nel sangue (calcemia) o nelle urine (calciuria). Il calcipotriolo (calcipotriene) subisce inattivazione in ambiente acido, pertanto non è raccomandato in associazione con farmaci con carattere acido (es. acido salicicilico). Il calcipotriolo (calcipotriene) può essere utilizzato in associazione alla luce ultravioletta nel trattamento delle lesioni psoriasiche. Secondo alcune indicazioni sperimentali, il calcipotriolo (calcipotriene) sembrerebbe subire una sorta di degradazione da parte dei raggi UV e questo ha portato ad utilizzare il farmaco dopo l’applicazione della fototerapia. In uno studio pilota (6 pazienti), l’applicazione di calcipotriolo (calcipotriene) immediatamente prima o dopo la seduta fototerapica (PUVA oppure UVB a banda stretta) non avrebbe dato esiti clinici differenti, suggerendo una mancanza di interazione negativa fra analogo della vitamina D e raggi UV (Adachi et al., 2008).

Il tacalcitolo è un derivato di sintesi della vitamina D3 che invece di essere idrossilato in posizione 1 e 25 è idrossilato in posizione 1 e 24. Il meccanismo d’azione è analogo a quello del calcipotriolo (legame con lo stesso recettore cellulare) e consiste nell’inibizione della proliferazione cellulare e nella riduzione del rilascio di citochine proinfiammatorie come l’interleuchina 2 e 8. La dose raccomandata è di una applicazione/die di unguento (contenente tacalcitolo 4 mcg/g). Può essere associato alla fototerapia con raggi UVB. Rispetto al calcipotriolo (calcipotriene) presenta un’incidenza minore di dermatite da contatto.

Tazarotene
Il tazarotene è un retinoide topico di sintesi indicato nel trattamento della psoriasi a placche e utilizzato, nei bambini, anche nella forma guttata. Può essere impiegato in monoterapia oppure in associazione a steroidi topici, calcipotriolo (calcipotriene) e fototerapia. Può indurre irritazione cutanea ed eritema. In pazienti con psoriasi cronica a placche stabile, il tazarotene allo 0,1% è risultato efficace quanto il catrame minerale (coal-tar 5%) nel migliorare le lesioni cutanee (la riduzione del punteggio riferito a eritema, desquamazione e ispessimento cutaneo è risultata simile con i due trattamenti), ma con una tollerabilità inferiore (mentre nel gruppo trattato con tazarotene circa la metà dei pazienti ha sperimentato almeno un effetto avverso, nessun effetto collaterali è stato riportato nel gruppo in terapia con coal-tar) (Kumar et al., 2010). Negli studi tossicologici, il tazarotene non è risultato mutageno nè cancerogeno, non ha evidenziato tossicità riproduttiva, fototossicità (Fabbri, 2004).

Fototerapia
La fototerapia con raggi ultravioletti può essere condotta sia con radiazioni di tipo A (UVA) (320-400 nm) sia con radiazioni di tipo a B (UVB) a banda larga (290-320 nm) o banda stretta (311-312 nm). L’impiego dei soli raggi UVA è associato in genere alla somministrazione orale di psoralene (PUVA) (terapia sistemica). Il trattamento topico con fototerapia utilizza lampade in grado di emettere sia raggi UVA (40%) sia raggi UVB (60%) ed è impiegata nel trattamento della psoriasi a placche, pustolosa e guttata. La procedura prevede 3-5 sedute settimanali fino ad un totale di 30-40 trattamenti. L’intensità della luce è definita in base al tipo di pelle del paziente (fototipo) e deve essere inferiore alla dose minima eritematogena (MED).
La fototerapia con raggi UVB è stata la prima forma di fototerapia ad essere impiegata nel trattamento della psoriasi. Il ricorso a raggi più selettivi (UVB a banda stretta) ha aumentato la tollerabilità della fototerapia senza influenzarne l’efficacia, anzi favorendo la remissione della psoriasi (periodi di remissione più duraturi). L’associazione con metotrexato o etretinato e raggi UVB a banda stretta è risultata più efficace dei due trattamenti, sistemico e fototerapico, somministrati in monoterapia. Nel caso del retinoide inoltre, è possibile un effetto complementare perchè l’eventuale danno del DNA indotto dai raggi UV potrebbe venire riparato dall’etretinato in quanto i retinoidi sono in grado di stimolare i processi di riparazione del DNA. I raggi UVB a banda stretta non richiedono la protezione degli occhi e sono associati ad un rischio minore di nausea e dolore rispetto al regime PUVA (psoralene più raggi UVA). Nei pazienti adulti i raggi UVB hanno mostrato analoga efficacia rispetto ai PUVA in caso di psoriasi di grado moderato o severo. I raggi UVB a banda stretta sono indicati in caso di psoriasi a placche, guttata e nummulare diffusa (nei bambini sono utilizzati nel trattamento della psoriasi a placche e nelle forma guttata); hanno evidenziato minore efficacia terapeutica nel trattamento della psoriasi pustolosa palmo-plantare, nella psoriasi invertita e nella sebopsoriasi (Fabbri, 2004).
Un aspetto critico del trattamento fototerapico è il rischio potenziale di tumore cutaneo. L’analisi di 11 studi clinici di cui 10 condotti in pazienti affetti da psoriasi per un totale di circa 3400 pazienti non ha evidenziato un aumento del rischio potenziale di tumori cutanei, melanoma e non melanoma, dopo fototerapia con raggi UVB (Lee et al., 2005; Patel et al., 2009). In uno studio condotto in pazienti già in terapia prolungata con PUVA, l’esposizione a una quantità elevata di trattamenti UVB (=/> 300 trattamenti) è risultata correlata ad un aumento modesto, ma significativo, sia di carcinoma a cellule squamose (Indice di Rischio Relativo, IRR: 1,37) sia di carcinoma a cellule basali (IRR: 1,45) rispetto ai pazienti sottoposti a meno di 300 trattamenti con UVB. Il rischio di tumore cutaneo è risultato aumentare ulteriormente nei pazienti che avevano ricevuto meno di 100 trattamenti PUVA e più di 300 trattamenti UVB (IRR per carcinoma a cellule squamose: 2,75; IRR per carcinoma a cellule basali: 3,00) (Lim, Stern, 2005).

Il regime di Goeckerman è dato dall’associazione della fototerapia con il catrame minerale (coal-tar), mentre il regime di Ingram dalla combinazione con il bagno di catrame minerale (coal-tar) e ditranolo. Entrambi i regimi sono indicati in caso di psoriasi grave e richiedono il ricovero ospedaliero.

Talassoterapia
La talassoterapia consiste nell’utilizzo a scopo terapeutico dell’esposizione ai raggi solari e dei bagni in acqua di mare. Nel caso della psoriasi, benefici clinici particolarmente significativi sono stati ottenuti con la talassoterapia sul Mar Morto. Il Mar Morto è una zona geografica con caratteristiche climatiche molto specifiche, trattandosi del punto “più basso“ del mondo, essendo situato a 410 metri sotto il livello del mare, e presentando, quindi, il più alto valore di pressione atmosferica, pari a 800 mmHg (a livello del mare la pressione atmosferica normalmente è di 760 mmHg). Le acque del mar morto sono caratterizzate da una salinità molto elevata, dovuta alla presenza di sali di magnesio, sodio, potassio, calcio, bromo, ferro, selenio e zinco e da numerosi sedimenti. La temperatura dell’acqua di mare varia dai 28,5°C ai 44,5 °C per la presenza di diverse sorgenti di acqua termale, ricche tra l’altro in solfuro di idrogeno (H2S). In pazienti con psoriasi a placche trattati per 4 settimane con climatoterapia al Mar Morto (esposizione al sole più bagni in acqua di mare), la durata media della remissione della psoriasi è stata di circa 23 settimane e il tempo intercorso fino alla comparsa di recidiva, pari al 50% del valore PASI iniziale, è stato di 33,6 settimane. Il valore medio PASI all’inizio del trattamento era di 31,7, mentre al termine della climatoterapia era sceso a 1,42 con un miglioramento del 95,5% (Harari, 2007).

TERAPIA SISTEMICA

La terapia sistemica è riservata ai casi più gravi di psoriasi e comprende:

Terapia PUVA
La terapia PUVA consiste nella combinazione della fototerapia con raggi UVA (320-400 nm) con la somministrazione orale di psoraleni. Gli psoraleni sono sostanze fotoattive appartenenti alla classe delle furocumarine. Fra gli psoraleni il più usato è l’8-metossipsoralene (8-MOP) da somministrare (dose di 0,6-0,8 mg/kg) circa 2 ore prima dell’esposizione ai raggi ultravioletti. Per effetto della luce UV lo psoralene interagisce con il DNA delle cellule dell’epidermide inibendone la sintesi. L’azione fotosensibilizzante dell’8-MOP perdura per diverse ore dopo la seduta di fototerapia, pertanto è necessario adottare valide misure per proteggere la pelle. La quantità di raggi UVA deve essere stabilita considerando il fototipo di pelle, il numero di sedute settimanali e la risposta terapeutica al trattamento che può richiedere incrementi della quantità di radiazione somministrata. All’inizio della terapia viene definita la minima dose fototossica (MPD) e, dipendentemente da questa, la dose iniziale. La MPD viene individuata irradiando 6 aree cutanee di circa 1-2 cm di diametro con dosi crescenti di raggi. Dopo le prime 4 sedute, da effettuarsi nella prima settimana di trattamento PUVA e che prevedono l’irraggiamento di circa l’80% della MPD,  la quantità di radiazione viene gradualmente incrementata (0,5-1,5 J/cm2/ seduta). Il trattamento PUVA deve essere continuato fino a remissione della psoriasi; le recidive compaiono in genere nei primi due mesi di sospensione e solo l’11% dei pazienti è ancora in remissione dopo un anno (Fabbri, 2004).
In alternativa alla somministrazione orale di psoraleni è possibile ricorrere al “bath-PUVA“, all’immersione cioè in un bagno contenente una determina quantità di psoralene (75/100 mg di 8-MOP per 150 litri di acqua a 37°C) per 5-15 minuti seguito da un irradiamento dopo circa un quarto d’ora. La “bath-PUVA“ terapia prevede 3 bagni settimanali con incrementi progressivi di 0,5 J/cm2 ogni 2 sedute di luce UVA. In questo caso la dose iniziale è pari a un terzo - un quinto della dose MPD, che costituisce sempre il parametro di riferimento (Fabbri, 2004).
In pazienti con psoriasi a placche di grado moderato-severo (PASI 12-35) la comparazione fra fototerapia con UVB (da sola o in combinazione con calcipotriolo o ditranolo), PUVA e “bath-PUVA“ non ha evidenziato differenze statisticamente significative per tasso di remissione completa (69,1% vs 89,5% vs 72,4%), numero medio di trattamenti  (30+/-12 vs 28+/-12 vs 26+/-13) anche se la durata del trattamento è risultata maggiore con la terapia “bath-PUVA“ (66+/-42 giorni vs 50+/-27 giorni rispettivamente con “bath-PUVA“ e UVB). La terapia “bath-PUVA“ ha evidenziato una tollerabilità migliore rispetto alla fototerapia UVB (incidenza effetti collaterali: 14,9% vs 30,9%) e una remissione della psoriasi di durata maggiore (8,4+/-3,5 mesi vs 5,1+/-4,2 mesi) (Karrer et al., 2001).
Per aumentare l’efficacia della fototerapia nel trattamento della psoriasi è importante ridurre il più possibile la presenza di squame sulla pelle perchè ostacolano l’assorbimento delle radiazioni. La terapia PUVA è indicata per la psoriasi a placche, guttata (che non risponde agli UVB), inversa e palmo-plantare; può essere impiegata anche in caso di forme di psoriasi resistenti ad altri trattamenti sia localizzati che sistemici, in caso di psoriasi che non risponde agli UVB, in caso di rapide recidive dopo altre terapie antipsoriasi. Per le forme di psoriasi pustolosa e eritrodermica, la terapia PUVA deve essere combinata ai retinoidi e preceduta da un pre-trattamento con soli retinoidi per almeno due settimane. Il trattamento PUVA è associato ad un aumento del rischio di cataratta, alterazioni attiniche premature (lesione cheratinocitiche precancerose) e tumore cutaneo (carcinoma a cellule basali, carcinoma a cellule squamose, melanoma) (Stern et al., 1998; Patel et al., 2009). Il rischio di tumore della pelle aumenta in caso di regimi PUVA prolungati e/o elevati livelli di esposizione e nei pazienti precedentemente trattati con radiazioni ionizzanti o arsenico inorganico trivalente (Momtaz, Fitzpatrick, 1998). La terapia “bath-PUVA“ non risulta aumentare il rischio di tumore cutaneo probabilmente la quantità cumulativa di raggi UVA è sensibilmente inferiore alla terapia PUVA. La terapia PUVA è controindicata in gravidanza, in caso di anamnesi personale o famigliare di tumori cutanei, in caso di patologie associate a fotosensibilità o terapie farmacologiche con farmaci che possono indurre fotosensibilizzazione, in caso di immunodepressione, grave insufficienza renale o epatica. In ambito pediatrico, il regime PUVA deve essere riservato ai bambini con psoriasi grave (psoriasi a placche, pustolosa localizzata) non rispondente ad altri trattamenti.

Retinoidi
I retinoidi (isotretinoina, etretinato e acitretina) sono analoghi della vitamina A indicati nelle forme gravi di psoriasi per il rischio teratogeno che comportano e i severi effetti collaterali. Sono impiegati nelle forme di psoriasi generalizzata pustolosa e eritrodermica; evidenziano un’efficacia inferiore nel trattamento della psoriasi a placche, ma in associazione alla terapia PUVA consentono di ottenere la remissione della malattia con un numero inferiore di sedute fototerapiche rispetto alla sola PUVA. I retinoidi si legano a specifici recettori di membrana modificando l’espressione di diversi geni coinvolti nella sintesi di recettori ormonali e di fattori di crescita che a loro volta sono in grado di modificare l’attività funzionale delle cellule target.
Il retinoide con profilo farmacocinetico più maneggevole è l’isotretinoina che è caratterizzata da un’emivita relativamente breve (10-20 ore per isotretinoina vs 50-60 ore per acitretina vs 24-121 giorni per etretinato) e un metabolismo più favorevole (l’acitretina può essere convertita in etetrinato per esterificazione). I retinoidi presentano un effetto collaterale cumulativo sul lungo periodo che ne limita notevolmente l’utilizzo soprattutto nei bambini: la calcificazione scheletrica (iperostosi) e dei legamenti (sindrome DSH, Diffuse idiopatic skeletal hyperostosis). Uno studio che ha valutato l’incidenza di DSH in pazienti con psoriasi trattati per più di un anno con acitretina, non ha rilevato un aumento significativo della sindrome quando il retinoide è somministrato a basso dosaggio (Lee, Koo, 2004). Nei bambini, dato il rischio potenziale di DSH, è importante effettuare uno screening radiologico periodico (ogni 12-18 mesi) delle ossa lunghe. Altri effetti collaterali indotti dai retinoidi comprendono secchezza delle labbra (cheilite), degli occhi, della pelle e della bocca (xerostomia), alopecia, dolori gastrointestinali, dolori articolari, incremento degli enzimi epatici (da controllare con cadenza mensile) e dei lipidi plasmatici. Tutti i retinoidi possiedono un rischio teratogenico molto elevato; nel caso dell’etretinato e dell’acitretina il rischio di malformazioni fetali perdura per circa tre anni dopo il termine della terapia farmacologica e questo aspetto può rappresentare un aspetto critico nella gestione delle pazienti adolescenti affette da psoriasi. La terapia con retinoidi sistemici richiede, necessariamente, l’adozione di due metodi contraccettivi diversi sia nelle adolescenti sia nelle donne fertili, da iniziare un mese prima dell’inizio della terapia con gli analoghi della vitamina A.

Metotrexato
Il metotrexato è un farmaco ad attività immunosoppressiva e antinfiammatoria. E’ un inibitore competitivo della diidrofolato-reduttasi, enzima che converte l’acido folico in tetraidrofolato, a sua volta coenzima nella sintesi della basi puriniche e pirimidiniche del DNA e RNA. Il metotrexato è in grado di indurre apoptosi (morte cellulare) dei linfociti T attivati; di inibire il rilascio di interleuchina-6 e 8 e del tumor necrosi factor alfa (TNF-alfa). Il metotrexato è indicato nel trattamento delle forme gravi di psoriasi (dose cumulativa settimanale massima pari a 15 mg), inclusa l’artrite psoriasica sia come terapia orale sia intramuscolare. In ambito pediatrico è utilizzato esclusivamente nelle forme di psoriasi refrattarie (Chen, Cunningham, 2002). Il metotrexato presenta un tasso di recidiva elevato, circa la metà dei pazienti ripresenta i segni della psoriasi entro sei mesi dalla fine della terapia farmacologica. Il principale effetto avverso del metotrexato è la sua epatotossicità che risulta dose-dipendente e richiede un attento monitoraggio della funzionalità epatica, con cadenza mensile all’inizio del trattamento quindi ogni tre mesi durante la terapia di mantenimento, e la biopsia epatica per ogni dose cumulativa di 1,5 g. Un altro effetto collaterale importante del metotrexato è rappresentato dalla tossicità midollare, leucopenia e trombocitopenia, che può essere prevenuta con la somministrazione di dosi supplementari di acido folico (monitorare l’emocromo ogni mese all’inizio della terapia, quindi ogni tre mesi nella fase di mantenimento). Altri effetti avversi comprendono nausea, anoressia, affaticamento, alopecia, tossicità cutanea (stomatite, ulcerazione, dermatite irritativa), macrocitosi (responsiva alla somministrazione di acido folico), fibrosi polmonare. La nausea può essere molto intensa e altamente debilitante; in questi casi può essere utile somministrare il metotrexato per via intramuscolare e/o ricorre ad una supplementazione con acido folico (1-5 mg/die). Il metotrexato presenta interazione farmacologica con retinoidi (aumento del rischio di epatotossicità); con FANS, sulfamidici, aminoglicosidi, amoxicillina, barbiturici, fenitoina, probenecid, cisplatino (aumento dei livelli plasmatici di metotrexato o riduzione dalla sua clearance). I FANS, i sulfamidici e i retinoidi sono controindicati durante la terapia con metotrexato.

Ciclosporina
La ciclosporina è un farmaco immunosoppressore che agisce sostanzialmente inibendo la sintesi dell’interleuchina-2. Il complesso ciclosporina-recettore inibisce la calcineurina, proteina con attività fosfatasica deputata all’attivazione, tramite de-fosforilazione, del Nuclear Factor Activated T-cells (NF-AT). Questo fattore, una volta attivato, si sposta nel nucleo dove induce il gene che codifica per l’interleuchina-2. L’attività immunosoppressiva della ciclosporina, quindi, si esplica con la mancata attivazione dei linfociti T mediata dall’interleuchina-2. La ciclosporina inibisce in misura minore anche altre citochine quali interferone gamma, l’interleuchina-3 e 4, il tumor necrosis factor-alfa e il fattore di crescita  per i granulociti macrofagi (GM-CSF). Nel trattamento della psoriasi, la ciclosporina è risultata efficace nell’indurre remissione clinica, ma è associata ad un rischio frequente di recidiva. Inoltre, il farmaco possiede tossicità renale che ne limita la maneggevolezza e ne impedisce, ad esempio, l’impiego come terapia di mantenimento. Nel trattamento della psoriasi, quindi, la ciclosporina viene generalmente utilizzata per trattamenti brevi, in caso di crisi acute. Spesso è impiegata nelle prime fasi della terapia, per raggiungere la remissione della psoriasi e poi sostituita con trattamenti più idonei per una terapia di mantenimento come l’acitretina e la fototerapia con raggi UV. Prima della somministrazione della ciclosporina è importante valutare la funzionalità renale (determinazione della clearance della creatinina) e la pressione arteriosa. Se la clearance della creatinina tende a diminuire (segno di possibile tossicità renale), la dose di ciclosporina deve essere diminuita. Aumenti significativi della pressione del sangue devono essere trattati con adeguati farmaci antipertensivi. La ciclosporina presenta numerose interazioni farmacologiche: FANS, ketoconazolo, cimetidina, antibiotici macrolidici, statine (inibitori dell’HMG-CoA reduttasi).

Derivati acido fumarico
I derivati dell’acido fumarico (monoetil- e dimetil-esteri) sono impiegati soprattutto in alcuni paesi del Nord Europa (Olanda, Germania) nel trattamento della psoriasi a placche grave. A luglio 2017 la Commissione Europea ha approvato un farmaco orale a base di dimetilfumarato (Skilarence) per la terapia della psoriasi moderata-grave in pazienti adulti. La somministrazione prolungata degli esteri dell’acido fumarico (almeno 24 mesi) nel trattamento della psoriasi è risultata indurre risposta terapeutica positiva (risposta terapeutica marcata o scomparsa della lesione) nel 67% dei pazienti dopo 6 mesi, 78% dopo 24 mesi e 82% dopo 36 mesi di trattamento; variazioni dei test di laboratorio hanno richiesto un aggiustamento della dose di farmaco (riduzione) in meno del 10% dei pazienti (Reich et al., 2009). Gli effetti collaterali segnalati in letteratura comprendono reazioni cutanee acute (frequenti), tossicità gastrointestinale (gastralgia), astenia e nausea; raramente, eosinofilia e nefropatia tubulare farmaco-indotta. Il monitoraggio della terapia prevede l’esame periodico dell’emocromo.

Farmaci biologici
I farmaci biologici comprendono un gruppo di molecole eterogenee in grado di modulare l’attività dei linfociti T o di citochine come il tumor necrosis factor alfa. Attualmente l’efficacia a breve termine nel trattamento della psoriasi dei farmaci biologici può essere paragonata a quella della terapia PUVA (Registro PSOCARE, 2011). Rimangono da definire infatti, per questi farmaci, relativamente al trattamento della psoriasi: efficacia sul lungo periodo, il tasso di resistenza, l’eventuale effetto rebound al termine della cura, il profilo di tossicità.

I farmaci biologici in Europa sono raccomandati in genere come terapia sistemica di seconda linea in pazienti che non hanno risposto a precedenti trattamenti oppure che presentano controindicazioni o che sono intolleranti ad altra terapia sistemica.

L’infliximab (specialità medicinale Remicade, approvata dall’EMEA nel 1999) è un inibitore del tumor necrosi factor (TNF), citochina pro-infiammatoria che svolge un ruolo chiave nella reazione autoimmune. E’ autorizzato nei pazienti adulti per il trattamento della psoriasi a placche grave e per l’artrite psoriasica quando i farmaci convenzionali (metotrexato, ciclosporina, PUVA) risultano controindicati o quando la loro somministrazione non ha dato risposta terapeutica (pazienti non responsivi). Il trattamento per la psoriasi prevede la somministrazione per iniezione endovena di una dose di infliximab pari a 5 mg/kg a 0,2,6 settimane e successivamente ad intervalli di 8 settimane. Se dopo 14 settimane non si ha risposta terapeutica, l’infliximab deve essere sospeso. Non sono disponibili dati clinici di efficacia e tollerabilità per terapie di durata maggiore di 16 settimane (4 mesi circa).
L’etanercept (specialità medicinale Enbrel, approvata dall’EMEA nel 2000) è un inibitore del TNF con indicazioni terapeutiche analoghe a infliximab: psoriasi a placche cronica e artrite psoriasica. A differenza di infliximab, indicato solo per i pazienti adulti, l’etanercept può essere somministrato anche ai bambini (con almeno 8 anni) affetti da forme gravi di psoriasi a placche che non rispondono ai trattamenti sistemici convenzionali. La dose raccomandata di etanercept nel trattamento della psoriasi è di 25 mg 2 volte alla settimana oppure 50 mg una volta alla settimana per via sottocutanea. La durata massima prevista per la terapia con etanercept è di 24 settimane. In assenza di risposta terapeutica dopo 12 settimane, l’assunzione del farmaco deve essere interrotta.
Adalimumab (specialità medicinale Humira, approvata dall’EMEA nel 2003) è un inibitore del tumor necrosi factor (TNF), indicato nel trattamento dell’artrite psoriasica come farmaco di seconda linea in associazione al metotrexato. Può essere utilizzato anche in monoterapia, anche se questa è risultata meno efficace rispetto all’associazione farmacologica. La dose di adalimumab raccomandata in caso di psoriasi è di 40 mg ogni due settimane per via sottocutanea. Prima di iniziare la terapia è richiesto l’esame per la tubercolosi perchè sono stati segnalati casi di tubercolosi attiva manifestatesi nei pazienti che assumevano il farmaco. Durante il trattamento deve essere monitorata la funzionalità epatica per segnalare un eventuale danno epatico. L’associazione adalimumab-metotrexato nei pazienti con psoriasi è stata associata ad una maggior incidenza di infezioni importanti rispetto ai singoli trattamenti (polmonite, artrite settica, cellulite).
Efalizumab è un inibitore dell’attivazione dei linfociti T approvato nel 2004 nel trattamento della psoriasi a placche grave non responsiva ai farmaci sistemici convenzionali, in pazienti adulti. Nel 2009 prima l’Agenzia europea per i farmaci (EMEA) poi quella americana (FDA) hanno disposto il ritiro dal mercato del farmaco per la comparsa di gravi effetti avversi: leucoencefalopatia multifocale progressiva, sindrome di Guillan-Barré, sindrome di Miller-Fisher, encefalite, encefalopatia, meningite, sepsi e infezioni opportunistiche ricorrenti in pazienti con sistema immunitario compromesso (EMEA, 2009). La leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) è una malattia che provoca demielinizzazione delle fibre nervose con conseguente grave disabilità o morte. Tale malattia neurologica è stata riscontrata in 3 pazienti con psoriasi a placche che erano in terapia con efalizumab da più di 3 anni. La leucoencefalopatia multifocale progressiva è causata dall’attivazione di un poliomavirus presente in forma latente in circa l’80% degli adulti sani.
L’alefacept (specialità medicinale Amevive) è un inibitore dell’attivazione dei linfociti T approvato dalla FDA per il trattamento della psoriasi a placche nei pazienti adulti candidati alla terapia sistemica. L’agenzia regolatoria europea per i farmaci, l’EMEA, non ha per ora concesso la sua approvazione per l’immissione in commercio del farmaco.
La dose raccomandata di alefacept nel trattamento della psoriasi è di 15 mg una volta alla settimana per via intramuscolare. La durata massima della terapia è di 24 settimane durante le quali è necessario effettuare il monitoraggio dei linfociti T (CD4+) con cadenza quindicinale.

Tre nuove molecole biologiche si sono recentemente aggiunte a quelle attualmente impiegate nella cura sistemica della psoriasi, l’ustekinumab, l’apremilast e secukinumab.
L’ustekinumab è un anticorpo monoclonale umano i cui bersagli sono rappresentati da due interleuchine, la 12 (IL-12) e la 23 (IL-23), coinvolte nei processi infiammatori di tipo immunitario. L’ustekinumab, già autorizzato per il trattamento della psoriasi a placche di grado moderato e severo nei pazienti non responsivi al metotrexato, alla ciclosporina o alla terapia PUVA, è stato approvato anche nel trattamento dell’arrite psoriasica in fase attiva. I pazienti con artrite psoriasica attiva  trattati con ustekinumab, alle dosi di 45 mg e 90 mg, hanno ottenuto una risposta ACR20 (indice di un miglioramento pari al 20% del quadro clinico e misura standard di efficacia secondo i criteri definiti dall’American College of Rheumatology) rispettivamente pari al 42,4% e al 49,5% dopo 24 settimane di trattamento; nel gruppo placebo i pazienti con risposta ACR20 sono stati il 22,8%. Dopo 52 settimane di terapia, la risposta ACR20 è stata ottenuta nel 55,7%, nel 60,3% e nel 65,2% rispettivamente dei pazienti trattati con ustekinumab 45 e 90 mg e nei pazienti che erano passati da placebo all’anticorpo monoclonale 8Studio PSUMMIT I) (McInnes et al., 2012). Nei pazienti già trattati con inibitori del TNF, i pazienti che avevano ottenuto una risposta almeno di ACR20 dopo 24 settimane sono stati il 36,7% (p=0,006) nel gruppo ustekinumab 45 mg, il 34,5% (p=0,011) nel gruppo ustekinumab 90 mg e il 14,5% nel gruppo placebo (studio clinico PSUMMIT II).
L’apremilast, un inibitore della fosfodiesterasi 4 (PDE4), ha evidenziato efficacia terapeutica nel trattamento della psoriasi in diversi studi clinici. L’apremilast è risultato in grado di modulare diversi mediatori coinvolti nel processo infiammatorio come il Tumor necrosis factor-alfa, l’interleuchina 10 e l’interleuchina 23. L’apremilast è stato approvato in Europa per il trattamento di seconda linea della psoriasi a placche e dell’artrite psoriasica.
Nel trattamento della psoriasi a placche di grado moderato-severo (studio clinico di fase II), la somministrazione di apremilast (20 e 30 mg due volte al giorno) è risultata più efficace del placebo nel ridurre almeno del 75% l’indice PASI (Psoriasis Area and Severity Index) dopo 16 settimane di cura (Papp et al., 2012). In pazienti con artrite psoriasica, la terapia con apremilast è stata associata ad una risposta ACR20 rispettivamente nel 43,5% (p<0,001) e nel 35,8% (p=0,002) dei pazienti trattati con 20 mg due volte al giorno e con 40 mg una volta al giorno per 12 settimane (vs 11,8% dei pazienti nel gruppo placebo). Nella fase di estensione dello studio di ulteriori 12 settimane, in cui i pazienti trattati con placebo sono stati randomizzati a ricevere apremilast, più del 40% dei pazienti trattati con il farmaco (gruppo trattato con 20 mg due volte al giorno, gruppo trattato con 40 mg una volta al giorno, gruppo ex-placebo randomizzato a ricevere apremilast) ha ottenuto una risposta ACR20. Un’elevata percentuale di pazienti ha manifestato almeno un effetto avverso, nella maggior parte dei casi di grado lieve o moderato (incidenza effetti avversi: 84,3% dei pazienti alla 12esima settimana; 68,3% dei pazienti alla 24esima settimana) (Schett et al., 2012).
Secukinumab è un anticorpo monoclonale umano diretto contro l’interleuchina 17A (IL-17A), citochina che si trova in concentrazioni elevate nelle zone di cute che presentano psoriasi. Il farmaco è stato approvato dalla Commissione Europea per il trattamento di prima linea della psoriasi a placche di grado moderato-severo. Negli studi clinici, secukinumab (150-300 mg) è risultato più efficace del placebo (ERASURE study) o di etanercept (FIXTURE study) nel ridurre del 75% o più l’indice PASI (PASI 75), indice con cui si classifica il grado di malattia (Langley et al., 2014). Dopo 12 settimane la percentuale di pazienti che aveva raggiunto l’obiettivo PASI75 era pari a 81,6% con secukinumab 300 mg, a 71,6% con secukinumab 150 mg e a 4,5% con placebo. Nello studio clinico di confronto con etanercept, la percentuale di pazienti che ha ottenuto una riduzione del 75% delle lesioni (PASI 75) è risultata pari a 77,1% vs 67,0% vs 44,0% vs 4,9% rispettivamente con secukinumab 300 e 150 mg, etanercept e placebo.
Secukinumab si è dimostrato superiore anche al trattamento con ustekinumab. Nello studio clinico di confronto (studio di fase IIIb CLEAR) secukinumab è risultato più fficace di ustekinumab nel ridurre la gravità delle lesioni psoriasiche. Lo studio CLEAR (Comparison to assess long-term efficacy, safety and tollerability of secukinumab vs ustekinumab) è uno studio multicentrico, randomizzato in doppio cieco condotto su 679 pazienti con psoriasi a placche di grado moderato-severo. Lo studio prevede due valutazioni: la riduzione di almeno il 90% della gravità dei sintomi della malattia alla 16 settimana di trattamento (esito clinico primario) e la riduzione del 75% della gravità dei sintomi alla quarta settimana di trattamento (esito clinico secondario).

Secukinumab è stato approvato anche in Australia (indicazione terapeutica: psoriasi a placche moderata-severa) e in Giappone (indicazione terapeutica: psoriasi a placche moderata-severa e artrite psoriasica attiva).

TRATTAMENTI OFF LABEL

Terapie sistemiche off label per la psoriasi comprendono (Halverstam, Lebwohl, 2008):

Idrossiurea
L’idrossiurea è un antineoplastico utilizzato per via orale (0,5-1,5 g/die) nel trattamento di forme di psoriasi non responsive ad altre terapie (farmaco di seconda linea) come la psoriasi a placche generalizzata, pustolosa e eritrodermica. Induce una risposta clinica soddisfacente, anche se tardiva; occasionalmente sono stati descritti episodi di rimbalzo alla sospensione del farmaco (Camp, 1998; Berth Jones 1997). L’idrossiurea possiede attività teratogena e richiede cautela nei pazienti con insufficienza renale. La ridotta funzionalità renale influisce negativamente sulla clearance del farmaco favorendone l’accumulo nell’organismo, con conseguente aumento della tossicità; nei pazienti con grave insufficienza renale l’idrossiurea è controindicata.

Azatioprina
L’azatioprina è un farmaco immunosoppressore che agisce sui linfociti T e B attivati. E’ in grado di inibire anche la sintesi delle purine. La dose utilizzata nel trattamento della psoriasi è pari a 2 mg/kg da aggiustare dipendentemente dalla conta dei leucociti. Gli effetti collaterali dell’azatioprina comprendono mielodepressione e disturbi gastrointestinali.

Micofenolato mofetile
Il micofenolato mofetile è un farmaco immunomodulatore prodotto dalla fermentazione di diverse specie di penicillum. E’ un inibitore non competitivo, reversibile, dell’inosina monofosfato-deidrogenasi e un inibitore della sintesi dei nucleotidi guanosinici, essenziali per diversi tipi cellulari fra cui i linfociti T e B e la sintesi di DNA e RNA (Yong, Sollinger, 1994). Il micofenolato mofetile è impiegato (uso off label) nel trattamento della psoriasi a placche estesa alla dose di 1-2 g/die (Fabbri, 2004).

Tacrolimus
Il tacrolimus è un farmaco immunomodulante indicato per via sistemica nel trattamento e nella profilassi del rigetto del trapianto di rene e fegato. Somministrato per via topica (concentrazione pari a 0,03%) è indicato nel trattamento della dermatite atopica. E’ stato utilizzato nel trattamento della psoriasi (concentrazione pari a 0,03-0,3%) con esiti non eclatanti, dovuti probabilmente alla difficoltà del farmaco nel penetrare la lesione psoriasica. Oltre al tacrolimus, altri farmaci immunosoppressori, come pimecrolimus, sirolimus e everolimus, sono stati variamente utilizzati nel trattamento della psoriasi.

Colchicina
La colchicina, alcaloide estratto dalla pianta Colchicum autumnale, è indicata nel trattamento dell’artrite gottosa. E’ impiegata nel trattamento di malattie della pelle caratterizzate da un accumulo di granulociti neutrofili fra cui anche la psoriasi pustolosa. Agisce sulla divisione cellulare per inibizione della mitosi. La colchicina è impiegata (uso off label) nel trattamento della psoriasi pustolosa localizzata come la forma palmo-plantare (dose di 1 mg/die) (Halverstam, Lebwohl, 2008). La colchicina possiede tossicità gastrointestinale (nausea, vomito, diarrea, dolori addominali) soprattutto se si superano le dosi raccomandate. Raramente, in caso di somministrazione prolungata, è stata segnalata agranulocitosi, anemia aplastica, alopecia e miopatie (Fabbri, 2004).

Sulfasalazina
La sulfasalazina è autorizzata per il trattamento della colite ulcerosa, del morbo di Crohn e dell’artrite reumatoide. E’ impiegata nel trattamento della psoriasi a placche e dell’artrite psoriasica per le sue proprietà antinfiammatorie (uso off label). In genere è stata impiegata in caso di psoriasi troppo estesa per l’utilizzo dei corticosteroidi, ma non così grave da ricorrere al metotrexato. La dose utilizzata è di 2-4 g/die di sulfasalazina. Negli studi clinici, la percentuale di pazienti affetti da psoriasi responsivi al trattamento con sulfasalazina non ha superato il 50%. Inoltre il farmaco presenta un tasso di abbandono per effetti avversi che può arrivare al 20%. Gli effetti collaterali che più frequentemente compaiono durante l’assunzione di sulfasalazina comprendono cefalea, nausea e rash cutanei (Camisa, 2004). L’associazione di sulfasalazina a pentossifillina è risultata dare benefici clinici migliori rispetto alla sola sulfasalazina, anche se inferiori al metotrexato, nel trattamento di forme di psoriasi estese (risposta terapeutica definita “eccellente“: 14,3% con metotrexato; risposta terapeutica definita “molto buona“: 71,4% vs 22,2% rispettivamente con metotrexato e sulfasalazina più pentossifillina; risposta terapeutica definita “moderata“: 14,3% vs 37,5% vs 12,5% rispettivamente con metotrexato, sulfasalazina e pentossifillina) (el-Mofty et al., 2010).

Paclitaxel
Il paclitaxel è un farmaco chemioterapico impiegato nel trattamento dei tumori solidi. Possiede proprietà antiproliferative, antiangiogeniche (inibisce la formazione di vasi sanguigni nuovi) e antinfiammatorie. Viene utilizzato nel trattamento delle forme gravi di psoriasi. La dose di paclitaxel impiegata per la psoriasi è inferiore a quella usata in oncologia. La somministrazione di paclitaxel per infusione endovenosa (75 mg/m2 ogni 4 settimane per 6 volte seguito da 37,5 mg/m2 ogni 2 settimane per 3 volte, quindi 50 mg/m2 ogni 2 settimane per 6 volte) a pazienti con punteggio PASI (Psoriasis Area and Severity Index) >/= 20 per la psoriasi ha indotto, al termine dello studio, una riduzione media dell’indice PASI del 45,9% (Ehrlich et al., 2004).

Dapsone
Il dapsone è un sulfone con proprietà antinfiammatorie e antibatteriche indicato nel trattamento della lebbra; viene impiegato anche nel trattamento di alcune malattie della pelle come la dermatite erpetiforme, la dermatite postulare subcorneale e la leishmaniosi cutanea. E’ stato utilizzato nel trattamento della psoriasi pustolare generalizzata in particolare nei pazienti pediatrici (Yu et al., 2001). La psoriasi pustolare generalizzata è una forma abbastanza comune di psoriasi nei pazienti adulti, mentre è rara nei pazienti pediatrici (in letteratura sono riportati circa 200 casi (Cassandra et al., 2003). In questi ultimi presenta un decorso più benigno rispetto ai pazienti adulti e in genere non presenta sintomi sistemici (Rao et al., 2007).