Home News About us Comitato scientifico Iscriviti Utenti Etica Contenuti Guida Faq Stage Contatti ☰
Logo Pharmamedix
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Malaria

Farmaci e terapie

Quali farmaci per la Malaria?

I farmaci utilizzati nella terapia della malaria comprendono:

La terapia antimalarica dovrebbe essere iniziata dopo aver avuto conferma della diagnosi dai test di laboratorio (emoscopia e/o test ematici rapidi). L’indicazione per iniziare il trattamento prima di aver ricevuto conferma della diagnosi è riservata ai casi particolari, quando il sospetto è quasi certo o in caso di malattia grave quando non è possibile una diagnosi di laboratorio rapida. Nei paesi dove la malattia è endemica, una corretta diagnosi è importante soprattutto per i soggetti più vulnerabili, come i bambini piccoli e le persone non immuni, in cui la malaria da P. falciparum può essere fatale (World Health Organization – WHO, 2015; Centers for Disease Control and Prevention – CDC, 2019).

Il trattamento della malaria dipende dalla specie di plasmodio, dall’eventuale presenza di forme di ceppi di plasmodio farmaco-resistenti e dal quadro clinico del paziente. Individuare la specie di plasmodio è importante perché a seconda di questa, la malattia può essere più o meno grave (P. falciparum e P. knowlesi sono responsabili delle forme severe di malaria), possono esserci recidive a distanza di tempo (P. vivax e P. ovale) e ceppi farmaco-resistenti (P. falciparum e P. vivax). Anche il quadro clinico del paziente orienta la scelta dei farmaci antimalarici: le forme non complicate di malattia sono trattate con farmaci per via orale, mentre le forme gravi (malaria severa e complicata) sono trattate con terapia parenterale e successiva terapia orale. Inoltre se l’infezione è contratta durante la chemioprofilassi, i farmaci utilizzati per la terapia devono essere diversi da quelli somministrati per la profilassi (Centers for Disease Control and Prevention – CDC, 2019).

Le linee guida dell’Organizzazione Mondiale della Sanità raccomandano, come trattamento standard per la malaria, la terapia di associazione con derivati dell’artemisinina, che hanno evidenziato un tasso di fallimento inferiore al 5% (aggiustato per PCR) in diversi contesti, in pazienti adulti e pediatrici. Queste combinazioni prevedono l’associazione di un derivato dell’artemisinina (artemetere, artesunato, diidroartemisinina) ad azione rapida con un farmaco antimalarico a lunga durata d’azione (amodiachina, meflochina, pirimetamina, piperachina, sulfadoxina). I derivati dell’artemisinina eliminano rapidamente dal sangue i parassiti (riducono il numero di parassiti di un fattore di circa 10.000 per ciascun ciclo asessuato di 48 ore) e risultano attivi anche contro le fasi sessuali del plasmodio. I farmaci a lunga durata d’azione eliminano dal sangue i parassiti residui e impediscono lo sviluppo di resistenza verso i derivati dell’artemisinina; inoltre essendo eliminati lentamente svolgono una sorta di “profilassi” post-trattamento. La durata del trattamento combinato con i derivati dell’artemisinina è di tre giorni. Nei trial clinici tale durata è risultata garantire efficacia terapeutica, aderenza alla terapia e rischio minimo di farmaco-resistenza (World Health Organization – WHO, 2015).

I trattamenti di associazione con derivati dell’artemisinina considerati come terapia standard dall’Organizzazione Mondiale della Sanità sono: artemetere più lumefantrina; artesunato più amodiachina, artesunato più meflochina, diidroartemisinina più piprachina, artesunato più sulfadoxina/pirimetamina.
Recentemente sono state approvate altre combinazioni – artesunato più pironaridina, arterolano più piperachina, artemisinina più piperachina, artemisinina più naftochina – che non avendo ancora sufficienti evidenze cliniche sono utilizzate esclusivamente in condizioni specifiche (World Health Organization - WHO, 2015).

Trattamento della malaria: linee guida WHO e CDC
Le linee guida consultate sono quelle proposte dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (World Health Organization – WHO) e dai Centers for Disease Control and Prevention (CDC) americani. L’Italia fa riferimento alle linee guida WHO. Secondo le linee guida di riferimento la terapia della malaria prevede (tutti i farmaci sono somministrati per via orale se non diversamente specificato) (World Health Organization – WHO, 2015; Centers for Disease Control and Prevention – CDC, 2019 e 2019a):

1) malaria non complicata da P. falciparum o da specie non identificate contratta in aree con resistenza nota alla clorochina

2) malaria non complicata da P. falciparum o da specie non identificate contratta in aree con sensibilità nota alla clorochina

3) malaria non complicata da P. malariae o P. knowlesi

4) malaria non complicata da P. vivax o P. ovale

5) malaria non complicata da P. vivax

6) malaria non complicata da P. vivax in aree con resistenza nota alla clorochina

7) malaria non complicata in donne in gravidanza

aree con resistenza nota alla clorochina

8) malaria severa e complicata

9) profilassi delle recidive da P. vivax e P. ovale

Artemetere/lumefantrina
L’artemetere è un derivato dell’artemisinina, farmaco tradizionalmente utilizzato nel trattamento della malaria, ma verso cui il plasmodio ha sviluppato resistenza. La lumefantrina (benflumetolo) è un farmaco antimalarico appartenente al gruppo che include chinina, alofantrina e meflochina ed è usata esclusivamente in combinazione con l’artemetere per migliorarne l’efficacia terapeutica. L’associazione, disponibile alla dose fissa di 20 mg/120 mg, è attiva contro le forme eritrocitarie (asessuata e gametocita) del plasmodio, indipendentemente dalla specie.

L’associazione artemetere/lumefantrina, non disponibile in Italia, è approvata (designazione di farmaco orfano in USA, Francia, Australia) per il trattamento della malaria acuta, non complicata, sostenuta da P. falciparum negli adulti e nei bambini (età =/> 2 mesi; peso =/> 5 kg), mentre non è genericamente raccomandata nelle donne in gravidanza, soprattutto se nel primo trimestre (può essere somministrata in caso di necessità se i benefici superano i rischi). La combinazione farmaceutica è utilizzata anche per le forme di malaria acuta non complicata causata da altre specie di plasmodio, anche contratte in aree con resistenza alla clorochina.
Il farmaco non è approvato per le forme di malaria severa e complicata (il farmaco è approvato come terapia orale successiva al trattamento parenterale iniziale) né per la profilassi.

L’assunzione è orale, a stomaco pieno (cibo o latte intero; i grassi aumentano l’assorbimento della lumefantrina, in particolare il secondo e terzo giorno di terapia) e prevede 6 dosi in 3 giorni: 1° dose, 2° dose dopo 8 ore, 3° e 4° dose il secondo giorno (al mattino e alla sera), 5° e 6° dose il terzo giorno (al mattino e alla sera).

La dose totale, relativa a tutto il ciclo di trattamento, da somministrare per l’artemetere è pari a 5-24 mg/kg per; per la lumefantrina pari a 29-114 mg/kg (World Health Organization – WHO, 2015).

Poiché la combinazione terapeutica è commercializzata alla dose fissa di 20 mg di artemetere più 120 mg di lumefantrina, la dose raccomandata, per peso corporeo, è pari a 20/120 mg per i bambini con peso da 5 a < 15 kg; 40/240 mg per i bambini con peso da 15 a < 25 kg; 60 mg/360 mg per i bambini con peso da 25 a < 35 kg; 80 mg/480 mg per bambini con peso > 35 kg e per gli adulti. In caso di vomito entro 30 minuti dalla somministrazione della dose, deve essere risomministrata un’altra dose (World Health Organization – WHO, 2015; Food and Drug Administration - FDA, 2019).

L’artemetere può essere utilizzato nella terapia della malaria grave e complicata quando non è disponibile il farmaco di riferimento, l’artesunato. Sia l’artemetere sia l’artesunato sono metabolizzati in vivo a diidroartemisinina. L’artemetere possiede un’attivita antimalarica 2-3 volte inferiore a quella del metabolita attivo diidroartemisinina e a differenza dell’artesunato, che si converte rapidamente nel metabolita attivo, l’artemetere è assorbito lentamente e in maniera imprevedibile e pertanto richiede un certo periodo di tempo per essere convertito in diidroartemisinina. Sebbene quest’ultima sia responsabile della maggior parte dell’azione antimalarica dopo somministrazione orale, l’artemetere è la forma predominante in caso di somministrzione intramuscolare. La dose terapeutica iniziale di artemetere è di 3,2 mg/kg per via intramuscolare; la dose di mantenimento di 1,6 mg/kg/die sempre per via intramuscolare (World Health Organization – WHO, 2015).

L’artemetere è generalmente ben tollerato sia quando somministrato per bocca sia per via intramuscolare. Presenta un profilo di tollerabilità simile a quella degli altri derivati dell’artemisinina: reazioni di ipersensibilità (rischio stimanto: 1 su 3000 persone trattate), lievi disturbi gastrointestinali, vertigini, reticulocitopenia, neutropenia e incremento degli enzini epatici. Sebbene l’artesunato non sia un farmaco con effetti noti sul ritmo cardiaco, sono stati riportati casi di bradicardia e lieve aumento dell’intervallo QT dell’elettrocardiogramma. L’esposizione al farmaco aumenta in caso di insufficienza renale acuta e in caso di meningite (aumento della concentrazione nel liquido cerebrospinale).

Artesunato
L’artesunato, come l’artemetere, è un derivato dell’artemisinina ed è attivo sul plasmodio della malaria in fase eritrocitaria, meno efficace verso la forma gametocitica. E’ utilizzato in caso di malaria grave nei pazienti adulti e nei bambini (peso corporeo > 5 kg), in gravidanza nel secondo e terzo trimestre; è usato in associazione a meflochina, amodiachina, sulfoxadina/pirimetamina nella terapia orale per le forme di malaria non complicata. Non è utilizzato nella profilassi. Le linee guida dell’Organizzazione Mondiale della Sanità raccomandano la terapia di associazione dei derivati dell’artemisinina come trattamento standard della malaria non complicata e, in accordo con le linee guida americane CDC, raccomandano l’artesunato per via parenterale (intramuscolare o endovena) nella malaria severa e complicata. Una volta somministrato, l’artesunato viene rapidamente idrolizzato a diidroartemisinina che rappresenta la forma farmacologicamente attiva del farmaco.

Nella malaria severa e complicata la somministrazione dell’artesunato deve continuare almeno per 24 ore e comunque fino a quando non è possibile passare al trattamento orale a base di derivati dell’artemisinina. La dose di artesunato è pari a 2,4 mg/kg; nei bambini con peso corporeo minore di 20 kg, per garantire un’esposizione al farmaco equivalente a quella raccomandata per l’adulto e i bambini più grandi, la dose di artesunato è maggiore, pari a 3 mg/kg (World Health Organization – WHO, 2015). Lo schema posologico prevede tre dosi a distanza di 12 ore: la prima dose al tempo zero, la seconda dopo 12 ore e la terza dopo ulteriori 12 ore (24 ore dopo la prima dose). Se dopo 4 ore dall’ultima dose di artesunato la parassitemia (densità di parassiti asessuati nel sangue) è =/< 1% e il paziente tollera la terapia orale si passa a quest’ultima. Se la parassitemia risulta invece > 1%, la terapia parenterale con artesunato deve continuare per un massimo di 7 giorni (tre dosi al giorno). Infine se la parassitemia è =/< 1% ma il paziente non è in grado di passare alla terapia orale, le linee guida raccomandano di proseguire con artesunato per via parenterale alla stesso dosaggio per un massimo di 7 giorni oppure passare alla somministrazione enodovenosa di doxiciclina oppure clindamicina per un massimo di 7 giorni (passare alla terapia orale appena possibile) (Centers for Disease Control and Prevention – CDC, 2019).

In caso di malaria severa, il profilo di tollerabilità dell’artesunato è risultato migliore rispetto a quello della chinina. Analogamente agli altri derivati dell’artemisinina, l’artesunato è associato a ipersensibilità (rischio stimato: 1 su 3000 persone trattate), disturbi gastrointestinali, tosse, rash, artralgia, capogiri, emolisi ritardata. Quest’ultimo effetto collaterale rappresenta quello clinicamente più importante, che può manifestarsi fino a diverse settimane dopo la fine del trattamento. La somministrazione orale di 6 mg/kg per 7 giorni  è stata associata ad un’incidenza di neutropenia maggiore di quella osservata a dosi più basse (2-4 mg/kg). Non sono stati riportati casi di bradicardia o prolungamento dell’intervallo QT dell’elettrocardiogramma (eventi osservati con altri derivati dell’artemisinina).

Nel caso non fosse disponibile l’artesunato, le linee guida WHO raccomandano di preferire l’artemetere per via intramuscolare alla chinina per i casi gravi di malaria (World Health Organization – WHO, 2015).

Artesunato/amodiachina
La combinazione artesunato/amodiachina rientra tra le terapie di associazione con derivati dell’artemisinina, che sono considerate dall’Organizzazione Mondiale della Sanità la tipologia di trattamento standard verso la malaria non complicata, perché caratterizzata da un rischio minimo di farmaco-resistenza (farmaco di prima scelta in molti paesi dell’Africa). L’associazione è risultata efficace verso tutte le specie di plasmodio. Non dovrebbe essere utilizzata per la profilassi per il rischio di epatotossicità e agranulocitosi.

L’amodiachina in associazione a sulfadoxina/pirimetamina è indicata per la terapia della malaria nei bambini (3-59 mesi) nelle aree dove la trasmissione della malattia segue un andamento stagionale. E’ raccomandata attualmente nella regione dell’Africa che si estende dal Senegal al Sudan, nelle zone dove la trasmissione della malaria è elevata e dove la maggior parte dei casi clinici (> 60%) sono concentrati in un periodo molto breve, della durata di 4 mesi, coincidente con la stagione delle piogge.

L’amodiachina è un derivato 4-aminochinolinico simile per struttura e attività alla clorochina. Sebbene efficace contro ceppi di plasmodio clorochina-resistenti, è essa stessa associata a farmaco-resistenza. Può provocare tossicità ematica (agranulocitosi anche fatale, anemia emolitica), a carico del fegato (epatite fulminante) e del sistema nervoso periferico (neuropatia) oltre ad effetti cardiovascolari (depressione dell’attività muscolare miocardica, alterazioni del ritmo cardiaco, vasodilatazione) caratteristici dei derivati 4-aminochinolinici. Subisce rapidamente biotrasformazione epatica (emivita: 0,4-5,5 minuti) nel metabolita attivo desetilamodiachina.

L’intervallo terapeutico raccomandato dell’associazione artesunato/amodiachina è di 2-10 mg/kg/die di artesunato più 7,5-15 mg/kg/die di amodiachina. La durata della terapia è di tre giorni. Nei bambini, la terapia richiede un monitoraggio attento perché l’amodiachina quando somministrata in monoterapia nei bambini sottopeso per l’età è stata associata ad un’incidenza maggiore di insuccesso terapeutico (World Health Organization – WHO, 2015).

La combinazione artesunato/amodiachina è in genere ben tollerata anche se associata ad un’incidenza di nausea e dolore addominale maggiore rispetto a quella osservata con altre terapie di combinazione con deriviati dell’artemisinina. Altri effetti collaterali comuni sono tosse, perdita di appetito, insonnia, affaticamento e debolezza. Meno frequentemente possono comparire aritmia, bradicardia, vomito, sintomi extrapiramidali, prurito, disturbi agli occhi, incluso difficoltà di accomodazione e opacità corneale (che regrediscono alla sospensione del farmaco) e molto raramente retinopatia irreversibile. Si può manifestare neutropenia in particolare nei pazienti co-infettati con HIV, specialmente se trattati con zidovudina e/o cotrimossazolo. L’uso contemporaneo di efavirenz inoltre aumenta l’esposizione all’amodiachina con conseguente rischio di tossicità epatica. Ne consegue che l’associazione antimalarica non è raccomandata nei pazienti trattati con zidovudina, efavirenz e cotrimossazolo a meno che non sia l’unica opzione disponibile (World Health Organization – WHO, 2015).

Artesunato/meflochina
La combinazione artesunato/meflochina (non approvata in Italia) è disponibile in associazioni a dose fissa per adulti (100 mg di artesunato + 220 mg di meflochina cloruro, equivalente a 200 mg di meflochina base) e bambini (25 mg di artesunato + 55 mg di meflochina cloruro, equivalente a 50 mg di meflochina base).

L’intervallo terapeutico raccomandato dell’associazione farmacologica è di 2-10 mg/kg/die di artesunato più 5-11 mg/kg/die di meflochina, somministrati per tre giorni.

Sebbene la meflochina sia associata a nausea, vomito, vertigini, disforia e disturbi del sonno, quando somministrata in associazione ad artesunato è risultata in genere ben tollerata. L’uso contemporaneo di rifampicina può ridurre l’esposizione della meflochina con esiti negativi in termini di efficacia antimalarica.

La meflochina può essere utilizzata anche in monoterapia (vedere la sezione dedicata).

Artesunato/sulfodoxina/pirimetamina
L’associazione farmacologica è disponibile in blister comprendenti compresse di artesunato (50 mg) più compresse di sulfodoxina in associazione fissa con pirimetamina (500 mg+25 mg). Non esiste una combinazione fissa dei tre farmaci e questo può costituire uno svantaggio in termini di aderenza alla terapia.

La sulfodoxina è un antibiotico sulfamidico che in associazione alla pirimetamina è utilizzato per la profilassi della malaria, soprattutto da P. falciparum. I sulfamidici agiscono come antagonisti competitivi dell’acido para-aminobenzoico, intermedio metabolico nella sintesi dell’acido folico, necessario a sua volta per la sintesi delle basi azotate puriniche del DNA e RNA di batteri e altri parassiti tra cui il plasmodio della malaria.

La pirimetamina agisce bloccando l’enzima diidrofolatoreduttasi del pasmodio che converte l’acido folico in acido tetraidrofolico interferendo anch’essa nella sintesi delle basi azotate puriniche. In Italia la pirimetamina è disponibile in combinazione fissa con il sulfamidico sulfametopirazina e l’associazione è approvata per terapia e profilassi della malaria sostenuta da P, falciparum, P. vivax, P. malariae e P. ovale.

L’intervallo terapeutico dell’associazione farmacologica artesunato più sulfadoxina/pirimetamina è di 2-10 mg/kg/die per l’artesunato, che deve essere somministrato una volta al giorno per tre giorni, e di 25-70 mg/kg di sulfadoxina più 1,25-3,5 mg/kg di pirimetamina, da somministrare una sola volta il primo giorno di trattamento (World Health Organization – WHO, 2015).

La somministrazione di dosi elevate di acido folico (5 mg/die) può ridurre significativamente l’efficacia della terapia di associazione perché annulla gli effetti del sulfamidico sul metabolismo dell’acido folico. Dosi basse di acido folico (0,4 mg/die), che sono in genere quelle somministrate alle donne in gravidanza per la profilassi dei difetti del tubo neurale (come ad esempio la spina bifida), non influenzano l’efficacia antimalarica della terapia di associazione (World Health Organization – WHO, 2015).

Diidroartemisinina/piperachina
La combinazione diidroartemisinina/piperachina prevede due formulazioni a dose fissa, una per i pazienti adulti, contenente 40 mg di diidroartemisinina più 320 mg di piperachina, e una per i pazienti pediatrici con dosi dimezzate (20/160 mg). In Italia, la combinazione terapeutica è approvata per il trattamento della malaria non complicata da P. falciparum in pazienti adulti e pediatrici (peso =/> 5 kg). La combinazione terapeutica è raccomandata anche per il trattamento della malaria non complicata da P. vivax ed è probabilmente efficace anche verso le infezioni causate dalle altre tre specie di plasmodio (World Health Organization – WHO, 2015).

La diidroartemisinina, metabolita attivo dell’artemisinina e di tutti i suoi derivati (artemetere, artesunato, etc.), è un composto semisintetico: l’artemisinina, la molecola da cui deriva, è un antimalarico naturale estratto dalla pianta Artemisia annua. La diidroartemisinina è conosciuta anche come arteminolo, DHA o dihydroqinghaosu. La diidroartemisinina si concentra nei globuli rossi infettati dal plasmodio della malaria e provoca la morte del parassita danneggiando i sistemi di membrana del mitocondrio e del reticolo sarcoplasmatico-endoplasmatico.

La piperachina è un antimalarico strutturalmente simile alla clorochina, con cui si ritiene condivida anche il meccanismo d’azione. Il farmaco è risultato efficace in vitro anche verso ceppi di plasmodio resistenti alla clorochina. Sono comunque stati segnalati casi di resistenza anche alla piperachina quando somministrata da sola (monoterapia).

L’intervallo terapeutico della diidroartemisinina è pari a 2-10 mg/kg/die e quello della piperachina pari a 16-27 mg/kg/die nei pazienti adulti e nei bambini con peso uguale o superiore ai 25 kg. Nei bambini con peso inferiore a 25 kg, l’intervallo terapeutico è leggermente superiore, pari a 2,5-10 mg/kg/die per la diidroartemisinina e pari a 20-32 mg/kg/die per la piperachina. La durata del trattamento è di tre giorni. Nei bambini più piccoli, sulla base dei dati di farmacocinetica, l’aumento della dose è risultato necessario per garantire un’esposizione sistemica sl farmaco sufficiente: alla dose raccomandata infatti nei bambini più piccoli si è osservata una concentrazione, soprattutto  di piperachina, più bassa. Da considerare inoltre che i bambini più piccoli sono più a rischio di insuccesso terapeutico (The WorldWide Antimalarial Resistance Network DP Study Group, 2013; Tarning et al., 2012).

La combinazione diidroartemisinina/piperachina può causare nausea, diarrea, vomito, perdita di appetito, anemia, capogiri, disturbi del sonno e tosse. Non dovrebbe essere usata in pazienti a rischio di prolungamento dell’intervallo QT dell’elettrocardiogramma; dovrebbe essere usata con attenzione (pochi dati sulla sicurezza del farmaco) nei pazienti con età > 70 anni, nei bambini con peso inferiore a 5 kg, nei pazienti con insufficienza renale o epatica.

L’esposizione sistemica ai due farmaci dell’associazione, da cui dipende l’efficacia antimalarica della terapia, può essere influenzata da diversi fattori: a) l’assunzione con cibi ad elevato contenuto di grassi, che possono influenzare l’assorbimento della piperachina con rischio di tossicità (prolungamento dell’intervallo QT dell’elettrocardiogramma, fattore di rischio per gravi aritmie cardiache: l’effetto della piperachina sull’intervallo QT è approssimativamente simile a quello della clorochina, inferiore a quello della chinina); b) malnutrizione infantile (aumenta la probabilità di insuccesso terapeutico); c) gravidanza (nelle donne in gravidanza l’esposizione sistemica alla diidroartemisinina è più bassa; la piperachina viene eliminata più velocemente per cui l’effetto di profilassi post-trattamento dell’associazione farmacologica risulta più breve; comunque la più rapida eliminazione della piperachina non influisce sull’efficacia primaria e pertanto non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in gravidanza).

Atovaquone/proguanil
L’associazione atovaquone/proguanil è approvata per il trattamento dell’infezione acuta non complicata della malaria negli adulti e nei bambini con peso inferiore a 11 kg; la combinazione terapeutica è indicata anche nella chemioprofilassi da P. falciparum (adulti e bambini con peso pari a 11-40 kg) (Agenzia Italiana del Farmaco- AIFA, 2016). L’associazione è raccomandata anche per le infezioni da P.vivax clorochina-resistenti; è raramente usata nelle zone dove la malattia è endemica per il rischio di elevata farmaco-resistenza verso l’atovaquone (mutazione a carico del gene che codifica per il citocromo b) (White et al., 2014).

Atovaquone e proguanil agiscono con due meccanismi diversi. Il primo causa tossicità mitocondriale, il secondo blocca la sintesi delle basi azzotate del DNA per inibizione selettiva dell’enzima diidrofolato reduttasi. Entrambi i farmaci sono attivi verso tutte le specie di plasmodio in tutti gli stadi evolutivi del ciclo vitale. La resistenza del plasmodio verso l’associazione terapeutica non è comune, mentre tende a svilupparsi rapidamente quando i due farmaci sono usati in monoterapia.

L’associazione farmaceutica è disponibile in compresse a dose fissa di 250 mg di atovaquone più 100 mg di proguanil per gli adulti e di 62,5 mg di atovaquone più 25 mg di proguanil per i bambini. La dose per gli adulti è di 4 compresse al giono in somministrazione unica per tre giorni consecutivi. La dose per i bambini varia in base al peso, la durata della terapia è sempre di tre giorni:
5-8 kg: 125 mg atovaquone/50 mg proguanil al giorno
9-10 kg: 187,5 mg atovaquone/75 mg proguanil al giorno
11-20 kg: 250 mg atovaquone/100 mg proguanil al giorno
21-30 kg: 500 mg atovaquone/200 mg proguanil al giorno
31-40 kg: 750 mg atovaquone/300 mg proguanil al giorno
> 40 mg: 1000 mg atovaquone/400 mg proguanil al giorno
L’assunzione deve avvenire a stomaco pieno e in caso di vomito nella prima mezz’ora dalla somministrazione il farmaco deve essere risomministrato una seconda volta.

La combinazione atovaquone/proguanil è considerata sicura in gravidanza poiché non sono stati osservati effetti tossici in studi clinici e in vivo (Na-Bangchang et al., 2005; McGready et al., 2003).

L’atovaquone può causare nausea, vomito, dolori addominali, diarrea, cefalea, eruzioni cutanee; il proguanil soprattutto nausea e diarrea occasionali. Raramente l’associazione farmacologica è stata associata a capogiri, ulcerazioni alla bocca e ancora più raramente a neutropenia, anemia e reazioni cutanee quali rash da fotosensibilità ed eritema multiforme. Sono stati riportati inoltre problemi al fegato (aumento degli enzimi epatici, epatite e insufficienza epatica) e reazioni allergiche (anafilassi, angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, vasculite); pancitopenia in pazienti con grave insufficienza renale (probabilmente come conseguenza di un accumulo del proguanil).

L’associazione atovaquone/proguanil è controindicata nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance creatinina < 30 ml/min), nei bambini con peso corporeo inferiore a 5 kg ed è genericamente non raccomandata in gravidanza, soprattutto nel primo trimestre (può essere somministrata in caso di necessità, se i benefici superano i rischi).

Chinina solfato più doxiciclina oppure tetraciclina oppure clindamicina
Questo regime terapeutico è raccomandato dalle linee guida americane dei CDC in caso di malaria non complicata da P. falciparum, o da specie non identificate, contratta in aree con resistenza nota alla clorochina.

La chinina è il principale alcaloide dell’albero della china, il suo enantiomero attivo è la chinidina. Chinina e chinidina sono stati i principali farmaci utilizzati per il trattamento della malaria da P. falciparum fino all’avento dei derivati dell’artemisinina (artemeter,  artesunato, diidroartemisinina). La chinina è attiva verso le forme asessuate del P. falciparum (fase eritrocitaria) e verso le forme asessuata e gametocita (fase eritrocitaria) di P. vivax e di P. malariae; non è efficace verso gli sporozoiti o le forme pre-eritrocitarie del plasmodio. Il meccanismo d’azione della chinina non è stato ancora chiarito. Le ipotesi formulate comprendono: blocco dell’attività del DNA, blocco della captazione dell’ossigeno da parte del plasmodio o del metabolismo dei carboidrati.

Gli effetti collaterali più frequenti della chinina e della chinidina comprendono: disturbi alla vista e all’udito (tinnito), mal di testa, nausea, vomito, ipotensione e ipotensione posturale, ipoglicemia (stimolano la produzione di insulina), reazioni cutanee.  L’ipoglicemia iperinsulinemica è particolarmente comune nei bambini, nelle donne e negli anziani. La chinina inoltre può causare prolungamento dell’intervallo QT dell’elettrocardiogramma (in genere del 10%), ma gli effetti cardiotossici sono meno frequenti rispetto alla chinidina. Possono manifestarsi ipotensione e arresto cardiaco quando il farmaco viene somministrato troppo velocemente, come ad esempio quando viene dato come bolo endovenoso. La somministrazione endovenosa inoltre è associata a trombosi venosa, mentre con iniezioni intramuscolari si può avere dolore, necrosi e formazione di ascessi per l’acidità della soluzione somministrata. Molto raramente sono stati riportati danno epatico e psicosi. Il farmaco può dare reazioni di ipersensibilità (orticaria, broncospasmo, arrossamento cutaneo, febbre, trombocitopenia immuno-mediata, anemia emolitica e sindrome emolitico-uremica) (World health Organization – WHO, 2015).

Il sovradosaggio da chinina può causate gravi problemi agli occhi, inclusa cecità per retinopatia, e cardiotossicità anche fatale (disturbi della conduzione, angina, ipotensione).

Sebbene la chinina sia stata usata nel passato come sostanza per abortire, in realtà non ci sono evidenze che lo confermino e pertanto rimane il farmaco di scelta in caso di malaria per le donne nel primo trimestre di gravidanza. La chinina può essere somministrata anche durante il secondo e terzo trimestre, in questo caso bisogna tener conto però che la minore tollerabilità del farmaco associata alla durata del ciclo di trattamento (7 giorni) e il maggior rischio di ipoglicemia iperinsulinemica in questa categoria di pazienti possono mettere a rischio l’aderenza alla terapia.

Doxiciclina, tetraciclina e clindamicina sono farmaci antimalarici ad azione lenta i cui effetti iniziano a manifestarsi dopo 24 ore. Per questo motivo sono usati in associazione alla chinina e non sono raccomandati nei casi gravi di malaria. Le linee guida americane collocano l’associazione della chinina con uno dei tre antibiotici sopra citati come terza opzione dopo artemetere/lumefantrina (prima opzione) e atovaquone/proguanile (seconda opzione) per il trattamento della malaria non complicata. Dei tre antibiotici, la doxiciclina e la tetraciclina sono da preferire alla clindamicina perché supportate da più dati di efficacia. La doxiciclina e la tetraciclina però non sono raccomandate in gravidanza e nei bambini con meno di 8 anni; possono essere somministrate se non ci sono altre alternative terapeutiche e se i benefici sono superiori ai rischi potenziali.

Dose di chinina solfato: la dose raccomandata dai CDC americani è di 542 mg di chinina (corrispondenti a 650 mg di chinina solfato) tre volte al giorno per via orale per tre giorni oppure per 7 giorni per le infezioni acquisite nel Sudest asiatico (Centers of Disease Control and Prevention – CDC, 2019). La dose pediatrica raccomandata di chinina solfato è di 8,3 mg/kg per tre volte al giorno per 3 o 7 giorni (Centers of Disease Control and Prevention – CDC, 2019) oppure per 10-14 giorni per ceppi di plasmodio resistenti alla clorochina.

Dose orale raccomandata per doxiciclina: 100 mg due volte al giorno (200 mg/die) per 7 giorni (adulti); 2,2 mg/kg ogni 12 ore per 7 giorni (bambini).

Dose orale raccomandata per tetraciclina: 250 mg 4 volte al giorno (1 g/die) per 7 giorni (adulti); 25 mg/kg/die da dividere in 4 somministrazioni giornaliere per 7 giorni (bambini).

Dose orale raccomandata per clindamicina: 20 mg/kg/die da dividere in 3 somministrazioni giornaliere per 7 giorni (adulti); 20 mg/kg/die da dividere in 3 somministrazioni giornaliere per 7 giorni (bambini).

La chinina può essere utilizzata per la terapia della malaria severa e complicata quando non sono disponibili i derivati dell’artemisinina (prima dell’avvento di questi farmaci la chinina era il farmaco di riferimento). Nelle forme gravi di malaria la chinina è somministrata per via parenterale (intramuscolo o endovena) sotto forma di chinina dicloridrato (il solfato di chinina, come già visto, è usato per la somministrazione orale) secondo questo schema: dose di carico (dose iniziale) di 20 mg (sale)/kg seguiti da 10 mg (sale)/kg (dose di mantenimento) ogni 8 ore. In assenza di miglioramenti entro 48 ore, la dose di chinina dovrebbe essere ridotta di un terzo, cioè 10 mg (sale)/kg ogni 12 ore. L’infusione endovenosa di chinina deve avvenire lentamente (5 mg (sale/kg per ora) perché il farmaco causa ipotensione, inoltre in caso di dosi eccessive la chinina può provocare, raramente, cecità e sordità. Se non è possibile attuare un’infusione lenta, è preferibile somministrare il sale di chinina per via intramuscolare nella parte anteriore della coscia (nel gluteo si potrebbe causare un danno al nervo sciatico). La dose di carico di 20 mg (sale)/kg deve essere divisa in due e ogni metà dose somministrata in una coscia. Poiché la chinina dicloridrato non diluita provoca dolore quando somministrata per via intramuscolare per l’acidità della soluzione, deve essere diluita o miscelata con una soluzione tampone che riduca l’acidità (World Health Organization – WHO, 2015).

La chinina solfato associata a clindamicina può essere utilizzata anche in gravidanza a partire dal primo trimestre in caso di malaria non complicata da P. falciparum clorochina-resistente. La chinina dovrebbe essere somministrata per 7 giorni per le infezioni contratte nel Sudest asiatico e per 3 giorni per le infezioni contratte in altre zone; la clindamicina dovrebbe essere somministrata per 7 giorni indipendentemente dalla zona geografica (Centers of Disease Control and Prevention – CDC, 2019).

Meflochina
La meflochina è indicata per la chemioprofilassi della malaria causata da tutte le specie di plasmodio; in associazione ad artesunato, è raccomandata per il trattamento della malaria non complicata (World Health Organization – WHO, 2015).

La meflochina è raccomandata dalle linee guida americane CDC per la terapia della malaria quando altre opzioni terapeutiche non sono disponibili. Questo farmaco infatti è gravato da un’incidenza maggiore, rispetto agli altri farmaci antimalarici, di disturbi gastrointestinali ed effetti collaterali neuropsichiatrici (convulsioni, ansietà, irritabilità, vertigini, ideazione suicidaria, depressione, allucinazioni, psicosi) ed è controindicato nei pazienti con depressione, disturbo d’ansia generalizzato, psicosi, schizofrenia o altri disturbi psichiatrici importanti. Gli effetti avversi neurologici comunque si risolvono con la sospensione del farmaco. L’incidenza stimata di convulsioni, encefalopatia o psicosi è di circa 1 caso su 10000 persone sane che ricevono la profilassi con meflochina, di 1 su 1000 persone affette da malaria in Asia, di 1 su 200 persone con malaria in Africa e di 1 su 20 persone ricoverate per malaria cerebrale (il farmaco è controindicato in caso di malaria cerebrale). Gli effetti collaterali più frequenti associati al farmaco quando dato come terapia per la malattia sono di natura gastrointestinale, in particolare il vomito che può mettere a rischio l’aderenza alla terapia stessa. Raramente, la meflochina può causare epatite, polineuropatia, trombocitopenia, polmonite, rash cutanei o irritazione, bradicardia sinusale e difficoltà alla vista. Gli effetti collaterali risultano più frequenti nelle donne che negli uomini. Comunque, nonostante la minor tollerabilità della meflochina, l’associazione con artesunato è generalmente ben tollerata. La meflochina non è raccomandato se la malaria è stata contratta in aree del Sudest asiatico per il rischio di farmaco-resistenza (World Health Organization – WHO, 2015).

In Italia, la meflochina è approvata per la profilassi antimalarica per chi viaggia in aree dove è elevato il rischio di ceppi di P. falciparum farmaco-resistenti, per il trattamento della malattia soprattutto da P. falciparum contratto in aree con elevata farmaco-resistenza e per l’autotrattamento per chi viaggia, come misura d’emergenza in caso di sospetto di malattia quando non è possibile contattare un medico.

La meflochina è strutturalmente correlata alla chinina, presenta due forme racemiche, eritro- e treo-meflochina, ciascuna delle quali è formata da due enantiomeri (molecole con la stessa struttura, ma l’una immagine speculare dell’altra). Dei due racemi, l’eritro-meflochina è quello più attivo verso il plasmodio della malaria.

La somministrazione concomitante con artesunato riduce il picco plasmatico della meflochina e ne aumenta clearance e volume di distribuzione. Somministrando la meflochina il giorno dopo l’artesunato si osserva un aumento della biodisponibilita orale, probabilmente con effetto indiretto del rapido miglioramento clinico. La somministrazione a stomaco pieno non altera la farmacocinetica dei due farmaci (Hellgren et al., 1997).

Nel trattamento della malaria non complicata, la dose orale raccomandata di meflochina cloridrato è di 20/25 mg/kg di peso corporeo. La dose iniziale di 750 mg seguita a distanza di 6-12 ore da una seconda dose di 500 mg (adulti); dose iniziale di 15 mg/kg seguita da una seconda dose di 10 mg/kg dopo 6-12 ore (bambini) (Centers of Disease Control and Prevention – CDC, 2019).

La meflochina può essere somminitrata in gravidanza, a partire dal primo trimestre, per la terapia della malaria non complicata nelle aree con resistenza alla clorochina (Centers for Disease Control and Prevention – CDC, 2019).

Clorochina
La clorochina è il derivato più potente della chinina.
Le linee guida dei CDC americani raccomandano la clorochina quando la malaria è stata acquisita in aree dove il plasmodio è sensibile al farmaco indipendentemente dalla specie. Nel caso di infezioni non complicate da P. vivax o P. ovale, che possono dare delle recidive a distanza anche di qualche anno, la clorochina è raccomandata in associazione a primachina o tafenochina che agiscono sulle forme quiescenti dei plasmodi presenti negli epatociti. Nei pazienti che non possono assumere primachina o tafenochina, la clorochina è raccomandata per la profilassi delle recidive alla dose di 300 mg (clorochina base) una volta alla settimana per un anno dall’infezione acuta, in quanto la maggior parte delle recidive si verifica in questo lasso di tempo (Centers of Disease Control and Prevention – CDC, 2019). L’Organizzazione Mondiale della Sanità raccomanda la clorochina solo per le infezioni di malaria causate da specie diverse da P. falciparum. Entrambe le linee guida, OMS e CDC, raccomandano la clorochina nelle donne in gravidanza; l’Organizzazione Mondiale della Sanità anche durante l’allattamento.

La clorochina non è più raccomandata per la profilassi della malaria (con l’eccezione di alcune aree dell’America Centrale), mentre può essere usata per la profilassi di P. vivax (World Health Organization – WHO, 2015).

La dose orale totale raccomandata di clorochina base è pari a 25-30 mg/kg. Questa dose deve essere distribuita nell’arco di 2-3 giorni: dose iniziale di 10 mg/kg seguiti da 5 mg/kg dopo 6, 24 e 48 ore. Se necessario può essere associata la primachina (adulto: dose totale da somministrare pari a 6 mg/kg da suddividere in un numero di giorni che consenta una dose giornaliera di 30 mg; bambino: 0,5 mg/kg/die per 14 giorni) o la tafenochina (adulti, ragazzi con età =/> 16 anni: una sola dose da 300 mg) (Centers of Disease Control and Prevention – CDC, 2019).

In assenza di risposta alla clorochina dopo 48 ore è opportuno sospettare la presenza di farmaco-resistenza ed è pertanto opportuno modificare la terapia prendendo in considerazione i farmaci raccomandanti in caso di infezioni acquisite in aree con resistenza alla clorochina.

La clorochina è caratterizzata da un indice terapeutico (rapporto tra dose letale e dose efficace) stretto per cui può comparire tossicità (aritmie, arresto cardiaco, convulsioni, coma) anche alla dose terapeutica. La dose letale stimata per il paziente aduto è 30-50 mg/kg (Olson, 1999). Gli effetti collaterali comprendono: prurito (che può essere severo soprattutto nelle persone con pelle scura) disturbi gastrointestinali (attenuati con la somministrazione a stomaco pieno), disturbi alla vista, orticaria; (terapia prolungata per profilassi > 5 anni) cefalea, offuscamento della vista, eruzioni cutanee, retinopatie, ototossicità. Altri effetti avversi osservati comprendono: disturbi del sistema nervoso, incluso convulsioni e alterazioni mentali, miopatia, fotosensibilità e perdita dei capelli. L’intossicazione acuta da clorochina è pericolosa e può essere fatale, si possono manifestare convulsioni, coma, shock, arresto respiratorio, ipokaliemia ed effetti chinidino-simili - arresto senoatriale, depressione della contrattilità miocardica, prolungamento dell’intervallo QRS o QT dell’elettrocardiogramma, blocco cardiaco, aritmie ventricolari. La clorochina non deve essere somministrata se il paziente presenta malattie del fegato gravi, disturbi neurologici gravi e patologie della pelle, tra cui la psoriasi.

Idrossiclorochina
L’idrossiclorochina (non approvata in Italia per la terapia della malaria) ha sostanzialmente le stesse indicazioni della clorochina e uno schema posologico simile. La dose totale da somministrare per via orale è pari a 25 mg/kg di idrossiclorochina base da distribuire in 2-3 giorni (adulti e bambini): dose iniziale di 10 mg/kg, seguita da 5 mg/kg dopo 6, 24 e 48 ore (Centers of Disease Control and Prevention – CDC, 2019). Anche l’idrossiclorochina deve essere associata a primachina o tafenochina per le infezioni non complicate da P. vivax e P. ovale per ridurre il rischio di recidive a distanza.

Primachina
La primachina (farmaco non disponibile in Italia) è un farmaco antimalarico utilizzato nelle infezioni da P. vivax e P. ovale perché in grado di eradicarne anche la forma quiescente presente nelle cellule del fegato. La forma quiescente epatica di P. vivax e P. ovale (ipnozoita) è responsabile di recidive della malattia a distanza di mesi o anni. La primachina è attiva anche verso la forma sessuale (gametociti) dei parassiti della malaria, mentre possiede debole attività verso la forma eritrocitaria asessuata di P. vivax e attività trascurabile verso quella di P. falciparum.

Oltre alla terapia della malaria non complicata da P. vivax e P. ovale e alla profilassi per evitare recidive a distanza di tempo, la primachina è indicata per ridurre la trasmissione di P. falciparum in programmi volti ad eliminare questo parassita e nelle aree con resistenza ai derivati dell’artemisinina, e per la profilassi malarica contro tutte le specie di parassiti (Whorld Health Organization – WHO, 2015).

Il meccanismo d’azione della primachina non è stato completamente chiarito, ma è probabile che il farmaco, o meglio i suoi metaboliti, esplichino un’azione tossica sui processi metabolici mitocondriali del plasmodio. Fino ad ora non sono stati osservati casi di resistenza al farmaco.

Per la terapia della malaria, la dose totale raccomandata di primachina base (il farmaco è somministrato sotto forma di sale fosfato) per il paziente adulto è di 6 mg/kg. Questa dose deve essere suddivisa in un numero di giorni che consenta una somministrazione giornaliera di 30 mg. Pertanto considerando come peso medio di un adulto circa 70 kg, la posologia di primachina sarà di 30 mg/die per 14 giorni. Nei bambini la posologia è di 0,5 mg/kg/die per 14 giorni (Centers of Disease Control and Prevention – CDC, 2019).

La primachina può causare disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, dolore addominale) che si attenuano con la somministrazione a stomaco pieno, raramente sono stati osservati ipertensione e aritmia cardiaca.

La primachina possiede attività ossidante è può pertanto causare metaemoglobinemia o anemia emolitica soprattutto nei pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) (in questi pazienti è controindicata). Ne consegue che il suo utilizzo deve essere preceduto dallo screening per la glucosio-6-fosfato deidrogenasi. Nei pazienti con valori di G6PD borderline, la primachina può essere somministrata per 8 settimane alla dose orale di 45 mg/die una volta alla settimana, sotto stretta sorveglianza (Centers of Disease Control and Prevention – CDC, 2019). L’intossicazione da primachina è caratterizzata da disturbi gastrointestinali, grave metemoglobinemia ed emolisi; il trattamento cronico può causare ototossicità e retinopatia (Olson, 1999).

La primachina non è raccomandata in gravidanza. Nelle donne che hanno contratto l’infezione da P. vivax o P. ovale, la primachina è raccomandata subito dopo il parto; può essere somministrata anche durante l’allattamento se il neonato non presenta deficit da G6PD. In caso contrario, per ridurre il rischio di recidiva, è raccomandata la profilassi con clorochina una volta alla settimana per un anno dall’infezione acuta.

Tafenochina
La tafenochina (farmaco non disponibile in Italia), come la primachina, è attiva contro anche le forme quiescenti di P. vivax e P.ovale, responsabili di recidive di malattia a distanza anche di anni. Come già detto, P. vivax e P. ovale sono le uniche specie il cui ciclo vitale è caratterizzato dalla permanenza nelle cellule del fegato di forme quiescenti di plasmodio (ipnozoiti) che a distanza di anni possono riattivarsi provocando nuovamente la malaria.

La tafenochina può essere somministrata a pazienti con almeno 16 anni di età. La terapia prevede la somministrazione di una sola dose orale di 300 mg.

La tafenochina non è raccomandata nei pazienti con storia di disturbi psicotici, in gravidanza e durante l’allattamento.

Farmaco-resistenza
La farmaco-resistenza riguarda soprattutto il P. falciparum e in misura minore il P. vivax, raramente P. ovale e P. malariae. Tutte le aree dove la malattia è endemica sono a rischio di farmaco-resistenza con l’eccezione dell’America Centrale e la regione dove questo problema è più grave è il Sud-Est Asiatico per la prevalenza di ceppi di malaria con bassa sensibilità a molti dei farmaci attualmente disponibili. Poiché non sono disponibili test per determinare la sensibilità delle varie specie di plasmodio ai farmaci in uso (come ad esempio, invece, è possibile per i batteri verso gli antibiotici), il monitoraggio è l’unico strumento per “disegnare” una geografia delle aree di sensibilità/resistenza verso i vari farmaci antimalarici (World Health Prganization – WHO, 2015).

La principale conseguenza della farmaco-resistenza è l’insuccesso terapeutico. Quando il livello di resistenza è basso non ci sono fallimenti terapeutici precoci, ma aumenta la percentuale di pazienti che va incontro a recrudescenza tardiva. Man mano che il livello di resistenza aumenta, si assiste a fenomeni di recrudescenza sempre più precoci fino, nelle condizioni più gravi, ad un aumento continuo della parassitemia (World Health Prganization – WHO, 2015).

La resistenza ai farmaci antimalarici si manifesta come conseguenza di una o più mutazioni genetiche spontanee. Tali mutazioni conferiscono al plasmodio un vantaggio in termini di sopravvivenza in presenza del farmaco, che pertanto favorisce la selezione di quel particolare ceppo di parassita comportandosi come una sorta di filtro di selezione. In assenza del farmaco la mutazione genetica in genere rappresenta uno svantaggio per la sopravvivenza. In caso di prevalenza di ceppi non mutati (wilde-type) la rimozione del farmaco (fattore di selezione) comporta una riduzione dei ceppi mutati per cui i parassiti “ritornano” ad essere sensibili al farmaco verso cui si era sviluppata la resistenza. Come per altre infezioni, anche nel caso della malaria è possibile la resistenza crociata tra due farmaci (World Health Prganization – WHO, 2015).

In modelli sperimentali, mutazioni che conferiscono farmaco-resistenza sono state selezionate anche esponendo un ampio numero di parassiti a concentrazioni sub-terapeutiche di farmaco. Questa condizione favorisce lo svluppo di ceppi mutati a scapito dei ceppi farmaco-sensibili che vengono soppressi. Pertanto, pazienti non immuni esposti ad un ampio numero di parassiti che ricevono un trattamento non adeguato possono diventare “fonte” di ceppi resistenti. Ne consegue che è fomdamentale prescrivere farmaci efficaci e garantire l’aderenza alla terapia per ridurre il rischio di farmaco-resistenza (World Health Prganization – WHO, 2015).

La diffusione di ceppi di plasmodio resistenti è inoltre facilitata dall’uso di farmaci a lunga emivita. Questi farmaci infatti possiedono un’attività antimalarica residuale che previene l’infezione di ceppi sensibili, ma non di ceppi resistenti. Antimalarici eliminati lentamenti comprendono la meflochina (emivita di eliminazione di 2-3 settimane), la piperachina (emivita di eliminazione di 4 settimane) e la clorochina (emivita di eliminazione di 1-2 mesi). Questi farmaci, rimanendo nel sangue per settimane o mesi dopo la loro sospensione, agiscono come una sorta di filtro di selezione verso i ceppi mutati resistenti (World Health Prganization – WHO, 2015).

L’associazione dei derivati dell’artemisinina (artesunato, artemetere, diidroartemisinina) con farmaci a lunga emivita (meflochina, lumefantrina, piperachina), somministrati per tre giorni (terapia standard di combinazione con i derivati dell’artemisinina), possiede un effetto “killer” iniziale intenso e rapido, associato ad un effetto “coda” sufficiente ad eliminare i pochi parassiti che sopravvivono (parassiti residuali < 0,00001%). Purtroppo anche questo tipo di terapia può favorire la diffusione della farmaco-resistenza, una volta che questa compare (il rischio è comunque inferiore all’uso di farmaci in monoterapia) per l’effetto “coda” che può assumere il ruolo di filtro di selezione verso i ceppi mutati resistenti (World Health Prganization – WHO, 2015).