Infezione da HPV

Cause

Quali sono le cause dell'Infezione da HPV?

L’HPV o papilloma virus umano comprende più di 120 genotipi virali differenti. Si tratta di un tipo di virus a doppio filamento di DNA circolare, molto diffuso, in grado di infettare l’uomo. A seconda del tipo di virus, l’infezione può essere silente, provocare lesioni cutanee benigne o lesioni che nel tempo possono evolvere in senso tumorale. L’HPV è la causa principale del tumore del collo dell’utero, ma può provocare anche tumori in sede anogenitale così come il carcinoma a cellule squamose dell’orofaringe (OPSCC, oropharyngeal squamous cell carcinoma), tumore che interessa la lingua, le tonille, la faringe e il palato molle (Panwar et al., 2014).

Il papilloma virus possiede un genoma che comprende 6 geni “precoci” (E1, E2, E4, E5, E6 e E7) che codificano per altrettante proteine non strutturali, 2 geni “tardivi” (L1 e L2) che codificano per le due proteine strutturali del capside virale e una regione di DNA non codificante, ma che contiene, tra le altre, la sequenza di inizio della replicazione virale e alcune sequenze che regolano la trascrizione del DNA in RNA. Una volta che il virus penetra nella cellula ospite (cellula umana), i primi geni virali ad essere trascritti sono quelli “precoci” che codificano per le proteine non strutturali, ma che sono essenziali per la regolazione, replicazione e patogenesi del virus (Tommasino, 2014).

A seconda della capacità dell’HPV di indurre lesioni benigne o maligne, i genotipi virali sono distinti in a “basso rischio” oncogeno oppure ad “elevato rischio” oncogeno. La trasformazione in senso tumorale, o meno, è attribuita a due geni virali che codificano per le proteine E6 e E7. Nei genotipi virali ad alto rischio, queste due proteine funzionano da oncoproteine: legano, inibendole, due proteine cellulari che svolgono il ruolo di soppressore tumorale (oncosoppressori), la p53 e la pRb (proteina del retinoblastoma). Nei genotipi virali a basso rischio, invece, le proteine E6 e E7 non interagiscono con p53 e pRb. Anche la proteina virale E5 possiede proprietà oncogeniche e sembra cooperare con le proteine E6 e E7 nel promuovere l’iperproliferazione delle cellule umane infette. Le proteine virali E1 e E2 sono invece utilizzate per la replicazione del DNA virale e la regolazione della sua trascrizione (Gao, Smith, 2016).

I genotipi dell’HPV ad altro rischio oncogeno sono responsabili di diversi tumori: collo dell’utero (99%), ano (85%), pene (50%), vulva, vagina, orofaringe (35,6%). I meccanismi alla base dell’evoluzione in senso tumorale dell’infezione da HPV sono ancora oggetto di ricerca. Fra questi sicuramenti i più studiati sono quelli che portano allo sviluppo del tumore del collo dell’utero (o tumore della cervice uterina).

L’HPV infetta la membrana basale dell’epitelio cervicale. Nella maggior parte dei casi la risposta immunitaria eradica il virus rapidamente. La persistenza dell’infezione provoca un aumento delle copie di DNA virale nella cellula ospite. Da studi in vitro, questo aumento risulta conferire alla cellula infettata la capacità di replicarsi indefinitamente. Ma il passaggio indispensabile perché la cellula infettata evolva in cellula tumorale (inizio della cancerogenesi) sembra rappresentato dall’integrazione del genoma virale in quello umano, dall’integrazione cioe del DNA virale nel DNA della cellula ospite (zur Hausen, 2002).

E’ stato osservato che la proteina virale E2 agisce come repressore della trascrizione dei geni virali E6 e E7. L’integrazione del genoma virale in quello umano comporta l’inattivazione del gene E2 con conseguente sovraespressione dei geni E6 e E7. Nei genotipi ad alto rischio, l’inattivazione di E2 e l’aumento dell’espressione di E6 e E7 crea una condizione di instabilità del genoma virale che lo predispone ad ulteriori alterazioni in senso pro-tumorale. L’integrazione del genoma virale in quello della cellula ospite è stato osservato nel 100% delle cellule cervicali tumorali HPV18 positive e in più dell’80% in quelle HPV16-positive (Cullen et al., 1991; Pirami et al., 1997).

Indipendentemente dal genotipo, le proteine virali stimolano la proliferazione della cellula ospite perché il virus si può replicare solo se anche la cellula ospite è in fase di replicazione. Il papilloma virus infatti non possiede un proprio gene che codifichi per l’enzima deputato alla duplicazione del DNA (DNA polimerasi), ma deve, necessariamente, utilizzare quello della cellula ospite. L’HPV infetta la cute e le mucose, tessuti normalmente caratterizzati da un continuo ricambio cellulare. A seconda del tipo di virus, la proliferazione cellulare indotta porta alla formazione sulla cute di verruche e sulla mucosa di condilomi oppure induce lesioni che possono causare lo sviluppo di un tumore. I geni tardivi dell’HPV, quelli che codificano per le proteine del capside, si attivano solo nello strato più superficiale della pelle (strato corneo) dando origine al virione maturo (virus completo di capside e genoma). Il virione maturo viene quindi rilasciato nell’ambiente con l’eliminazione delle cellule morte della pelle.