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Gonorrea

Farmaci e terapie

Quali farmaci per la Gonorrea?

La gonorrea è un’infezione batterica causata da Neisserie gonorrhoeae, che si trasmette sessualmente (IST, infezione sessualmente trasmissibile), generalmente curabile con gli antibiotici.

Nella pratica clinica, la terapia antibiotica per la gonorrea è empirica, è prescritta cioè sulla base di quanto emerge dalla prima visita medica in accordo con le linee guida di riferimento. La diagnosi di malattia infatti è in genere effettuata tramite test di laboratorio (colorazione Gram o test molecolari) che non consentono di avere indicazioni sulla suscettibilità agli antibiotici del ceppo batterico. Ma anche volendo effettuare gli esami colturali per avere indicazioni su eventuali resistenze batteriche agli antibiotici, gli esiti non sarebbero comunque disponibili con la prima visita quando, di fatto, viene prescritta la terapia (Unemo et al., 2016).

Il problema della resistenza agli antibiotici da parte del gonococco è un grave problema di salute pubblica. Da quando gli antibiotici sono entrati nella pratica clinica, il gonococco ha mostrato una straordinaria abilità nello sviluppare meccanismi di resistenza verso tutte le classi di antibiotici che negli anni sono state utilizzate per trattare l’infezione. A partire dagli anni trenta, in cui si è iniziato a trattare la gonorrea con le sulfonamidi, il batterio ha via via sviluppato resistenza verso le penicilline, le tetracicline, la spectinomicina, i fluorochinoloni, i macrolidi e le cefalosporine.

La scelta dei farmaci da utilizzare nel trattamento della gonorrea deve prendere quindi in considerazione (World Health Organization – WHO, 2016):

La terapia farmacologica è indicata in caso di (Linee guida Europee) (Bignell et al., 2013):

Gonorrea urogenitale e anorettale
Di seguito sono riportati i trattamenti per la gonorrea urogenitale e anorettale negli adulti con indicato tra parentesi le agenzie sanitarie di riferimento che raccomandano farmaco e dosaggio:
1) In assenza di dati sulla resistenza agli antibiotici di N. gonorrhoeae la terapia farmacologica (terapia empirica) raccomandata prevede la somministrazione di una cefalosporina di terza generazione in associazione ad azitromicina (Unemo et al., 2016, 2017)

2) se è nota la suscettibilità ai diversi antibiotici, le linee guida dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) raccomandano la somministrazione di un solo tipo di antibiotico (monoterapia) (World Health Organization – WHO, 2016):

Ceftriaxone e cefexime sono le due uniche cefalosporine raccomandate per il trattamento della gonorrea (Bignelli et al., 2013). Studi di farmacodinamica hanno evidenziato come la somministrazione di 800 mg di cefixime, suddivisi in due dosi da 400 mg somministrate a 6 ore di distanza siano più efficaci rispetto alla somministrazione singola di 400 mg, ma la maggior incidenza di effetti collaterali gastrointestinali osservati con la dose più alta ha portato diverse agenzie sanitarie nazionali ha raccomandare la dose di 400 mg nel trattamento della gonorrea (Chrisholm et al., 2010; Singh et al., 2015).

Ad eccezione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) e del Canada, solo la combinazione della cefalosporina ceftriaxone, con azitromicina, antibiotico macrolide, è indicata come terapia di prima linea per il trattamento della gonorrea urogenitale e anorettale non complicata in pazienti adulti. Questa stessa terapia è inoltre efficace nel trattare anche un’altra infezione sessualmente trasmessa, che spesso è presente in associazione alla gonorrea, la clamidia. Poiché, però, non sono disponibili per la doppia terapia studi clinici randomizzati che abbiano definito un dosaggio ottimale, le dosi raccomandate per gli antibiotici possono variare a seconda delle agenzie sanitarie. La scelta degli antibiotici e dei relativi dosaggi è infatti basata sui dati rilevati di resistenza batterica, sulle previsioni dell’andamento della resistenza del gonococco, sui trial clinici disponibili e sui casi riportati in letteratura di insuccesso terapeutico (Unemo et al., 2017).

Negli ultimi dieci anni circa, a livello globale, è stata riscontrata una riduzione della sensibilità del gonococco al ceftriaxone e un aumento della resistenza all’azitromicina. E sebbene la terapia raccomandata preveda la somministrazione di azitromicina in associazione (doppia terapia), da un punto di vista pratico, l’aumento della resistenza verso il macrolide ha portato ad un utilizzo più diffuso del ceftriaxone in monoterapia. Il primo caso di gonococco resistente alla doppia terapia con azitromicina e ceftriaxone (ceppo batterico estremamente resistente o ceppo batterico XDR, dove XDR sta per “exstensively drug resistant”) è stato osservato nel Regno Unito in un uomo eterosessuale affetto da gonorrea alla faringe che era stato infettato dalla partner in Giappone (Fifer et al., 2016).

La combinazione cefixime (400 mg) più azitromicina (1 g) è indicata dalle linee guida americane ed europee come trattamento di seconda linea per il trattamento della gonorrea (Centers for Disease Control and Prevention – CDC, 2015; Bignelli et al., 2013). Negli USA, nei pazienti con allergia all’azitromicina, quest’ultima può essere sostituita dalla doxiciclina (100 mg due volte al giorno per 7 giorni) (Centers for Disease Control and Prevention – CDC, 2015). Le linee guida Europee indicano invece come regimi teraputici alternativi la monoterapia con ceftriaxone (dose singola di 500 mg per via intramuscolare), quando non è possibile somministrare l’azitromicina, e la combinazione di spectinomicina (dose singola di 2 g per via intramuscolare) più azitromicina (dose singola orale di 2 g) in caso di resistenza alle cefalosporine ad ampio spettro, o in pazienti con allergia nota alla penicillina o alle cefalosporine (Bignell et al., 2013).

Le linee guida europee indicano la possibilità di utilizzare alcuni antibiotici in monoterapia in casi selezionati di pazienti: ciprofloxacina (dose orale singola di 500 mg) oppure ofloxacina (dose singola orale di 400 mg) quando non è possibile utilizzare ceftriaxone in caso di infezione gonococcica con sensibilità nota ai fluorochinoloni; azitromicina (dose singola orale di 2 g) in caso di sensibilità nota al farmaco in pazienti con allergia alla penicillina o alle cefalosporine. La monoterapia con cefixime non è raccomandata per il rischio di sviluppare resistenza batterica verso l’unica altra cefalosporina alternativa al ceftriaxone (Bignell et al., 2013).

L’azitromicina rappresenta uno degli antibiotici chiave nel trattamento della gonorrea, ma l’aumento di resistenza verso questo farmaco rende necessario individuare altri possibili sostituti. Uno di questi potrebbe essere la solitromicina, antibiotico appartenente sempre alla famiglia dei macrolidi, che ha evidenziato in vitro elevata efficacia contro il gonococco, inclusi ceppi con resistenza all’azitromicina, alle cefalosporine ad ampio spettro e ceppi con resistenza a più farmaci. Ciò nonostante, è presumibile che ceppi di N. gonorrhoeae altamenti resistenti ad azitromicina possano essere resistenti anche alla solitromicina (Golparian et al., 2012). In uno studio clinico monocentrico, di fase 2, in aperto, su un numero limitato di pazienti, la somministrazione di solitromicina (dose singola di 1 g oppure 1,2 g) è risultata efficace nel trattamento della gonorrea urogenitale non complicata, della gonorrea orofaringea e rettale (Hook et al., 2015).

Oltre alla solitromicina, sono oggetto d’indagine anche gli antimicrobici orali zoliflodacin e gepotidacin (Unemo et al., 2017). Il primo inattiva la DNA girasi (specificatamente la subunità GyrB) e probabilmente anche la topoisomerasi IV; il secondo, inibitore della topoisomerasi II, è attivo verso la DNAgirasi (subunità GYrA) e la topoisomerasi IV (subunità ParC). Le topoisomerasi - la DNAgirasi è un tipo di topoisomerasi - sono enzimi che regolano il metabolismo del DNA.

Gonorrea orofaringea
I farmaci raccomandati per il trattamento della gonorrea orofaringea comprendono (tra parentesi le agenzie nazionali e internazionali di riferimento che raccomandano farmaco e dosaggio) (World Health Organization – WHO, 2016; Centers for Disease Control and Prevention – CDC, 2015; Bignelli et al., 2013):
(terapia di associazione)

(monoterapia, in caso di sensibilità nota al farmaco)

Negli adulti e nei ragazzi con infezione gonococcica orofaringea, le linee guida dell’OMS raccomandano di somministrare preferibilmente la terapia combinata con cefalosporina (ceftriazone oppure cefexime) più azitromicina rispetto alla monoterapia con ceftriaxone perché quest’ultima è associata ad un tasso più elevato di insuccesso terapeutico (World Health Organization – WHO, 2016).

In caso di allergia alle cefalosporine o alla penicillina IgE-mediata (che controindica l’uso delle cefalosporine ad ampio spettro), le linee guida americane propongono come possibili alternative terapeutiche, per il trattamento della gonorrea urogenitale, anorettale e orofaringea la doppia terapia con gemifloxacina (320 mg per via orale, dose singola) più azitromicina (2 g per via orale, dose singola) oppure gentamicina (240 mg per via intramuscolare, dose singola) più azitromicina 2 g (Centers for Disease Control and Prevention – CDC, 2015). Questi due regimi terapeutici hanno un elevato tasso di cura, 100% per gentamicina/azitromicina e 99,5% per gemifloxacina/azitromicina, ma inducono effetti collaterali gastrointestinali fra cui il vomito entro un’ora dalla somministrazione dei farmaci, rispettivamente nel 3,3% e 7,7% dei pazienti (Kirkcaldy et al., 2014).

Le linee guida europee indicano, come farmaco di seconda linea per il trattamento della gonorrea orofaringea, la monoterapia con ceftriaxone (dose singola di 500 mg per via intramuscolare) oppure l’associazione fluorochinolone (ciprofloxacina, dose singola di 500 mg per via orale, oppure ofloxacina, dose singola di 400 mg per via orale) più azitromicina (dose singola di 2 g per via orale) nei pazienti con allergia alla penicillna o alle cefalosporine e assenza nota di resistenza ai fluorochinoloni o all’azitromicina (Bignell et al., 2013).

Congiuntivite gonococcica
La congiuntivite conogoccica negli adulti è un evento piuttosto raro. I dati di letteratura disponibili sono limitati, pertanto le indicazioni rilasciate dalle agenzie regolatorie sono basate sull’esperienza clinica.

I farmaci raccomandati per il trattamento della congiuntivite gonococcica negli adulti comprendono (tra parentesi le agenzie nazionali e internazionali di riferimento che raccomandano farmaco e dosaggio) (Bignell et al., 2013; Centers for Disease Control and Prevention – CDC, 2015):

Infezione gonococcica in gravidanza e durante l’allattamento
I farmaci raccomandati per il trattamento della gonorrea nelle donne in gravidanza o che allattano al seno comprendono (tra parentesi le agenzie nazionali e internazionali di riferimento che raccomandano farmaco e dosaggio) (Bignell et al., 2013; Centers for Disease Control and Prevention – CDC, 2015; World Health Organization – WHO, 2016):

Le linee guida europee propongono come farmaco di seconda linea per la terapia della gonorrea la spectinomicina (dose singola di 2 g per via intramuscolare). Questo farmaco è però caratterizzato da bassa efficacia nelle forme di gonorrea orofaringea. L’esperienza clinica dell’uso dell’azitromicina in gravidanza indica una buona tollerabilità ed un certo grado di sicurezza, ma la sua somministrazione richiede un’attenta valutazione del rapporto rischi/benefici. Il macrolide non è invece indicato per l’uso durante l’allattamento perché escreto nel latte materno. Non sono raccomandate invece né in caso di gravidanza né durante l’allattamento i fluorochinoloni e le tetracicline (Bignelli et al., 2013).

Gonorrea oftalmica neonatale
Per i neonati a rischio di contrarre la gonorrea durante il parto, le linee guida dell’OMS raccomandano una profilassi topica da applicare subito dopo la nascita per ridurre il rischio di infezione oftalmica. I trattamenti per la profilassi comprendono (World Health Organization – WHO, 2016):

L’eritromicina è l’unico farmaco raccomandato in USA per la profilassi della gonorrea neonatale (l’argento nitrato e la tetraciclina non sono commercializzati; il povidone non è stato sufficientemente studiato); in alternativa può essere utilizzato il ceftriaxone (25-50 mg/kg per via intramuscolare o endovena; dose massima: 125 mg, dose singola) (Centers for Disease Control and Prevention – CDC, 2015).

Nei neonati con infezione oftalmica (congiuntivite gonococcica), i farmaci raccomandati comprendono (tra parentesi le agenzie regolatorie di riferimento che raccomandano principio attivo e dosaggio) (World Health Organization – WHO, 2016; Bignell et al., 2013; Centers for Disease Control and Prevention – CDC, 2015):

In caso di congiuntivite gonococcica, i neonati dovrebbero essere valutati per verificare se l’infezione oculare sia segno di un’eventuale infezione disseminata (artrite, sepsi, meningite, etc) (Centers for Disease Control and Prevention – CDC, 2015).

Gonorrea persistente
La persistenza dell’infezione da gonorrea nonostante l’appropriatezza del trattamento associato ad un basso rischio di infezione (trattamento anche del partner e atensione temporanea dei rapporti sessuali) è indicativo di fallimento terapeutico per possibile resistenza batterica.

Il fallimento terapeutico dovrebbe essere preso in considerazione in caso di (Centers for Disease Control and Prevention – CDC, 2015):
a) persistenza dei sintomi della gonorrea dopo 3-5 gioni di terapia adeguata associata ad astinenza di rapporti sessuali per il periodo raccomandato
b) test di laboratorio positivo (test colturale positivo =/> 72 ore o test NAAT positivo =/> 7 giorni dopo terapia appropriata) in assenza di rapporti sessuali per il periodo raccomandato

Spesso l’insuccesso terapeutico nasconde un caso di reinfezione. Quando questo rischio è poco probabile prima di procedere con un nuovo trattamento antigonococcico, sarebbe indicato effettuare un test colturale associato alla ricerca degi acidi nucleici (NAAT) per verificare la suscettibilità antibiotica del ceppo di gonococco isolato (Centers for Disease Control and Prevention – CDC, 2015).

In caso di gonorrea persistente, l’OMS raccomanda una delle seguenti opzioni terapeutiche (World Health Organization – WHO, 2016):

a) ceftriaxone (dose singola di 500 mg per via intramuscolare) più azitromicina (dose singola di 2 g per via orale)
b) cefixime (dose singola di 800 mg per via orale) più azitromicina (dose singola di 2 g per via orale)
c) gentamicina (dose singola di 240 mg per via intramuscolare) più azitromicina (dose singola di 2 g per via orale)
d) spectinomicina (dose singola di 2 g per via intramuscolare, se non si tratta di infezione orofaringea) più azitromicina (singola dose di 2 g per via orale)

Farmaci utilizzati per l’infezione da gonorrea
Riportiamo di seguito, in sintesi, i farmaci utilizzati in caso di gonorrea (in corsivo le specialità medicinali disponibili in Italia):
Trattamento

Profilassi congiuntivite gonococcica neonatale