Epilessia

Farmaci e terapie

Quali farmaci per l'Epilessia?

La terapia dell’epilessia si basa sull’identificazione di eventuali fattori scatenanti e sulla loro eliminazione, sulla terapia farmacologica e più raramente, in casi selezionati e resistenti alla terapia medica, sulla rimozione dell’area cerebrale coinvolta nella genesi del fenomeno epilettico.

I farmaci antiepilettici agiscono principalmente bloccando l’inizio o la diffusione dell’attacco epilettico tramite meccanismi che modificano l’attività dei canali ionici delle membrane delle cellule nervose oppure l’attività dei neurotrasmettitori. La terapia farmacologica presenta un grado di successo non molto elevato: si calcola che circa il 50% delle epilessie sia controllabile con un solo farmaco, il 25% si curi con due o più farmaci (politerapia), terapia caratterizzata da notevoli effetti collaterali, e il restante 25% sia poco responsivo anche alla politerapia. Il trattamento farmacologico risulta in ogni caso essenziale ed irrinunciabile, da iniziare il più presto possibile e da continuarsi cronicamente: le crisi epilettiche infatti si definiscono autocatalitiche ovvero, se non trattate, tendono a diventare sempre più frequenti ed intense.

I farmaci antiepilettici hanno un’azione mirata ad inibire la neurotrasmissione eccitatoria o a potenziare la neurotrasmissione inibitoria, oppure modulano l’attività dei canali ionici, in particolare di calcio e sodio. Esistono varie classi di farmaci implicate nel trattamento contro l’epilessia - barbiturici, idantoine, ossazolindioni, etosuccinamidi, benzodiazepine – a cui si affiancano molecole con caratteristiche farmacologiche particolari come la carbamazepina, l’acido valproico, la lamotrigina, il topiramato, il riluzolo e altri.

Barbiturici
I barbiturici agiscono potenziando la neurotrasmissione GABAergica (neurotrasmettitore coinvolto: acido gamma-aminobutirrico, o GABA) mantenendo aperto il canale dello ione cloruro più a lungo. Al gruppo dei barbiturici appartengono:
1) fenobarbitale: il primo vero farmaco antiepilettico, tuttora in uso anche se non di prima scelta a causa della marcata sedazione che induce nel paziente e all’elevato potenziale di interazione con altri farmaci. Il fenobarbitale è stato introdotto in commercio per la prima volta nel 1912 con la specialità medicinale Luminal.
2) barbesaclone: sale del fenobarbitale con propilesedrina. La salificazione era finalizzata a compensare l’effetto sedativo del barbiturico a livello centrale. In base al peso il composto salino è formato dal 60% di fenobarbitale e dal 40% di propilesedrina. Il barbesaclone, autorizzato in Italia nel 1963, non è più disponibile in commercio (revocato su richiesta dell’azienda produttrice nel 2009).
3) primidone: profarmaco del fenobarbitale. Il farmaco è autorizzato in Italia dal 1970.
4) metilfenobarbitale (anche chiamato mefobarbitale): profarmaco del fenobarbitale caratterizzato da maggiore lipofilia grazie alla presenza del metile. Il metilfenobarbital, autorizzato nel 1932 (specialità medicinale Mebaral), non è disponibile in commercio in Italia.

Idantoine
Un altro gruppo di farmaci per il trattamento dell’epilessia è rappresentato dalle idantoine, le quali agiscono sui canali del sodio voltaggio-dipendenti causandone il blocco e alzando così la soglia di eccitabilità dei neuroni. Il farmaco più rappresentativo di questa classe è la 5,5-difenilidantoina o fenitoina, introdotta sul mercato nel 1938. Si tratta di una molecola altamente lipofila che si lega alle proteine plasmatiche e che si comporta da induttore metabolico. Se la fenitoina raggiunge livelli ematici elevati può dare effetti collaterali quali vertigine, atassia, cefalea, confusione mentale e deterioramento intellettuale (rapidamente reversibili diminuendo la dose somministrata); altri effetti avversi sono iperplasia gengivale, irsutismo e anemia megaloblastica. Alla classe delle idantoine appartengono anche la mefenitoina (3-metil-5-etil-5-fenilidantoina) e la etotoina (3-etil-5-fenilidantoina), meno tossica della fenitoina ma con un effetto sedativo più marcato (approvata negli USA nel 1957).
Sia i barbiturici che le idantoine sono risultati efficaci per gli attacchi epilettici di tipo tonico-clonico, ma non per le assenze epilettiche. Alcune specialità medicinali contengono una combinazione fissa di fenitoina e metilfenobarbitale (Dintoinale) oppure di fenitoina, metilfenobarbitale e fenobarbitale (Metinal Idantoina).

Ossazolindioni
Gli ossazolindioni sono stati in passato farmaci di grande interesse perché in grado di arrestare le assenze epilettiche, bloccando i canali del calcio di tipo T. Tuttavia, a causa della loro marcata tossicità, soprattutto di tipo ematico e renale, sono poco utilizzati. Appartiene a questa classe il trimetadione, approvato negli USA nel 1946 (Tridione) e ancora utilizzato soprattutto per pazienti refrattari ad altre terapie.

Succinimidi
Un’evoluzione fortunata degli ossazolindioni è rappresentata dalle succinimidi, con cui condividono il meccanismo d’azione (inibizione dei canali del calcio di tipo T) e l’efficacia terapeutica nel trattamento delle assenze epilettiche, ma con una tossicità intrinseca molto più limitata. Le succinimidi sono infatti utilizzate anche in pediatria. Appartengono a questa classe l’etosuccimide e la fensuccimide.

Benzodiazepine
Le benzodiazepine sono una classe di farmaci con proprietà ansiolitica, ipnoinducente e miorilassante. Potenziano la trasmissione GABAergica in quanto agiscono a livello del recettore GABA A su un sito allosterico adiacente al recettore GABA. Le benzodiazepine utilizzate nell’epilessia sono il diazepam, il clonazepam, il lorazepam e il clorazepato. Il diazepam è la benzodiazepina che ha il più marcato effetto miorilassante e quindi idoneo nel trattamento degli attacchi tonico-clonici. Si tratta di un farmaco di pronto intervento, in quanto la sua farmacocinetica lo rende sfavorevole per i trattamenti cronici. Il clonazepam e il clorazepato sono impiegati nei trattamenti a lungo termine. La tossicità delle benzodiazepine è di tipo centrale: sedazione, atassia, incoordinazione motoria; sono inoltre farmaci che danno tolleranza e sindrome d’astinenza.

Carbamazepina
La carbamazepina, introdotta in Europa nel 1963, blocca i canali del sodio voltaggio-dipendenti. E’ utilizata nel trattamento delle convulsioni tonico-cloniche (“grande male”) e nelle convulsioni psicomotorie o focali. Possiede effetto antiaritmico che, se esasperato, sfocia in cardiotossicità per arresto cardiaco. Strutturalmente si presenta come un’imminostilbene e si tratta di un profarmaco che in vivo viene attivato tramite l’epossidazione del legame stilbenico. Gli effetti avversi comprendono vertigini, mal di testa, nausea, anche se si instaura abbastanza rapidamente tolleranza. Sono stati segnalati casi di tossicità pacreatica ed epatica; raramente è stata associata ad anemia aplastica e agranulocitosi e può causare iponatriemia (riduzione della concnentrazione di sodio nel sangue).

Fenacemide
La fenacemide è un’acilurea con attività anticonvulsivante, spesso usata in associazione alla fenitoina o ad un feniletilbarbiturico (effetto sinergico). La fenacemide blocca i canali del sodio e quelli voltaggio-dipendenti del calcio, sopprimendo la depolarizzazione di membrana e l’ipersincronizzazione, che spesso è causa di convulsioni. Negli USA è stata introdotta nel 1951 ma attualmente non è più disponibile in commercio.

Acetazolamide
L’acetazolamide è un inibitore dell’anidrasi carbonica. L’anidrasi carbonica è un enzima che catalizza la reazione di conversione dell’anidride carbonica (CO2) in ione bicarbonato (HCO3-). L’acetazolamide è utilizzata come farmaco coadiuvante nel trattamento dell’epilessia per un effetto di potenziamento della neurotrasmissione GABAergica grazie all’azione inibitoria sull’anidrasi carbonica. Introdotta negli USA nel 1953 con il marcio Diamox è disponibile anche in Italia.

Acido valproico
L’acido valproico è un importante farmaco epilettico in quanto a differenza di tutti gli altri è attivo sia sulle assenze epilettiche che sugli attacchi tonico-clonici. Questa singolarità è ancora in parte non completamente compresa in quanto il farmaco potenzia solo limitatamente la neurotrasmissione GABAergica, andando ad inibire la GABA transaminasi, e agisce in maniera marginale sulla conduttanza dello ione sodio, quindi sui canali sodio voltaggio-dipendenti e sui canali calcio voltaggio-dipendenti. L’acido valproico è ampiamente utilizzato in pediatria e nell’età giovanile; in questo contesto infatti la patologia presenta una duplice componente poiché il piccolo male epilettico si associa al grande male epilettico. Gli effetti avversi dell’acido valproico comprendono epatotossicità (agisce soprattutto sull’enzima aspartato transaminasi, o SGOT), fragilità ed arricciamento dei capelli, teratogenesi. L’acido valproico è stato introdotto sul mercato per la prima volta nel 1967 in Francia.

Vigabatrina, Tiagabina
Altri due farmaci significativi sono la vigabatrina e la tiagabina. La vigabatrina, autorizzata in Italia nel 1992 con il marchio Sabril, inattiva l’enzima che catabolizza il neurotrasmettirore GABA, la GABA aminotransferasi. Compete infatti con il GABA come substrato per la GABA transaminasi. Ha tempo di dimezzamento breve e potenza d’azione molto prolungata. La tiagabina invece è un profarmaco che stimola l’espulsione di GABA dalle vescicole di deposito, aumentando la concentrazione del neurotrasmettitore a livello sinaptico. La tiagabina è stata approvata in Italia nel 1997 con il marchio Gabitril. La tiagabina e la vigabatrina sono indicate come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi epilettiche focali (Sistema Nazionale Linee Guida – SNLG, 2014).

Felbamato
Il felbamato è un bis uretano di un 1,3-propandiolo, il cui meccanismo non è tuttora ben chiaro. E’ utilizzato per certi tipi di epilessia infantile, soprattutto nella sindrome di Lennox-Gastaut. Il felbamato non rientra fra i farmaci epilettici di prima scelta perché associato a tossicità ematica (anemia aplastica) ed epatica (insufficienza epatica) che possono essere fatali. E’ stato approvato negli USA nel 1993 e in Italia l’anno dopo, nel 1994 con il marchio Taloxa.

Gabapentin
Il gabapentin è un farmaco anticonvulsivante indicato nel trattamento delle crisi epilettiche parziali nei pazienti adulti e nei bambini. Il farmaco è anche indicato in pazienti affetti da dolore neuropatico periferico. Il gabapentin è strutturalmente correlato all’acido gamma-aminobutirrico (GABA), il principale neurotrasmettitore con funzione inibitoria presente nel cervello. Il meccanismo d’azione ipotizzato del gabapentin fa riferimento ad un’azione di stimolo sulla disponibilità del GABA (aumento della sintesi o del rilascio del neurotrasmettitore) e/o ad un’azione diretta/indiretta sui canali ionici. Il gabapentin è stato approvato negli USA nel 1993 e in Italia nel 1995 con il marchio Neurontin. Il gabapentin è indicato nel trattamento delle epilessie focali (Sistema Nazionale Linee Guida – SNLG, 2014).

Lamotrigina
La lamotrigina è un potente bloccante dei canali del sodio e debole inibitore del rilascio del glutammato. E’ utilizzata nel trattamento dll’epilessia e del disturbo bipolare. Nell’epilessia è utile nel trattamento delle assenze associate agli stati spastici tonico-clonici. La lamotrigina è stata approvata negli USA nel 1994 e in Italia nel 1998 con il marchio Lamictal.

Topiramato
Il topiramato blocca i canali sodio voltaggio dipendenti e parzialmente i canali T del calcio e stimola la produzione di acido gamma-aminobutirrico (GABA), agendo perciò su più versanti. E’ fortemente teratogeno e l’uso è limitato a pazienti con epilessia resistente ad altri farmaci. Nei bambini il topiramato è indicato in caso di sindrome di Lennox-Gastaut. Il topiramato è stato approvato negli USA nel 1996 e in Italia nel 1999 con il marchio Topamax.

Levetiracetam
Il levetiracetam è indicato nel trattamento delle crisi epilettiche parziali con o senza generalizzazione secondaria e come farmaco adiuvante in caso di epilessia mioclonica giovanile e di epilessia generalizzata idiopatica. Il maccenismo d’azione del levetiracetam non è stato ancora completamente chiarito; sembra che il farmaco inibisca il rilascio di aminoacidi eccitatori ma potenzi la neurotrasmissione dopaminergica e colinergica. Il levetiracetam è una molecola enatiomerica che presenta cioè due forme speculari di cui quella attiva è l’enantiomero levogiro (enantiomero che ruota il piano della luce polarizzata in senso antiorario);
Il levetiracetam è stato approvato negli USA nel 1999 e in Italia nel 2000 con il marchio Keppra.

Pregabalin
Il pregabalin è anch’esso un analogo strutturale dell’acido gamma-aminobutirrico (GABA): possiete attività anticonvulsivante, analgesica e ansiolitica. Come il gabapentin, a cui si avvicina per il profilo farmacologico, è un farmaco antiepilettico da usare come terapia aggiuntiva in caso di crisi epilettiche focali (crisi parziali). Il suo meccansmo d’azione si basa sul legame con una proteina dei canali del calcio voltaggio-dipendenti. L’interazione con questa proteina riduce il rilascio dei neurotrasmettitori noradrenalina e glutammato, con un effetto inibitorio sull’eccitabilità neuronale. In Italia il pregabalin è stato introdotto nel 2004 con il marchio Lyrica.

Zonisamide
Zonisamide è un farmaco non molto usato ma che presenta molteplici impieghi. Il meccanismo d’azione è probabilmente legato ad una azione di blocco dei canali del sodio e del calcio voltaggio-dipendenti con un effetto inibitorio sulla sincronizzazione neuronale, la diffusione e la propagazione delle scariche elettriche. La zonisamide stimola la produzione di acido gamma-aminobutirrico (GABA) bloccando l’anidrasi carbonica. Il farmaco è utilizzato come antiepilettico, per certe forme di emicrania e nel parkinsonismo che evolve in forme convulsive (Bromfield et al., 2006; Guiotto, 2012). La zonisamide è stata approvata negli USA nel 2000 e in Italia nel 2005 con il marchio Zonegran.

Rufinamide
La rufinamide è un farmaco antiepilettico indicato nel trattamento di crisi epilettiche associate alla sindrome di Lennox-Gastaut a partire dai 4 anni di età. La rufinamide è indicata come terapia aggiuntiva, in associazione ad altri farmaci. In Italia è stata introdotta nel 2007 con il marchio Inovelon.

Lacosamide
La lacosamide, introdotta in Italia nel 2008 con il marchio Vimpat, è un farmaco utilizzato come terapia aggiuntiva nel trattamento delle epilessie focali a partire dai 16 anni. Il meccanismo d’azione della lacosamide non è stato ancora completamente compreso. Il farmaco in vitro potenzia l’inattivazione lenta dei canali del sodio voltaggio-dipendenti con un’azione di stabilizzazione della membrana neuronale.

Eslicarbazepina
La eslicarbazepina è un derivato della carboxamide come la carbamazepina. Introdotta sul mercato in Italia nel 2009 (specialità medicinale Zebinix) agisce sui canali del sodio voltaggio-dipendenti stabilizzando lo stato di inattivazione del canale, impedendone così il ritorno allo stato attivato. E’ indicata nei pazienti adulti con epilessia come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi focali.

Retigabina
La retigabina è un farmaco antiepilettico introdotto in Italia nel 2011 con il marchio Trobalt. In relazione al suo profilo di tollerabilità la retigabina è indicata nel trattamento delle crisi epilettiche focali farmaco resistenti nei pazienti adulti. Il farmaco non può essere usato in monoterapia ma solo come trattamento aggiuntivo. La retigabina agisce sui canali del potassio voltaggio-dipendenti stabilizzando il potenziale di membrana e inibendo la formazione di potenziali di membrana epilettiformi.

Perampanel
Di recente è disponibile in Italia il capostipite di una nuova classe di farmaci per l'epilessia a esordio parziale, il Perampanel (specialità medicinale: Fycompa). Il farmaco è indicato nel trattamento aggiuntivo delle crisi focali con o senza generalizzazione secondaria, in pazienti con epilessia di età pari o superiore a 12 anni. Il parampanel agisce in modo selettivo, non competitivo, sui recettori AMPA (acido-ammino-3-idrossi-5-metil-4-isossazol-propionico), un tipo di recettore del glutammato che svolge un ruolo essenziale nell'esordio e nella propagazione delle crisi e rappresenta l’unico farmaco antiepilettico approvato con questo meccanismo d’azione (Krauss et al., 2012; Krauss et al., 2014). Negli USA il parampanel è stato approvato nel 2012, in Italia nel 2014 con il marchio Fycompa.

Dieta chetogena
E’ stato osservato che un regime alimentare chetogenico ovvero una dieta ad alto contenuto di grassi, basso contenuto di carboidrati e proteine adeguate, sembra diminuire il numero di attacchi della metà in circa il 30-40% dei bambini affetti da epilessia refrattaria (farmaco resistente) (Wilder, 1921; Vining, 1998; Kossoff et al., 2006). Alcuni piccoli studi condotti in aperto hanno suggerito una possibile efficacia dell’intervento dietetico anche in pazienti adulti (Coppola, 2002; Payne et al., 2011). La dieta chetogena è però associata ad effetti collaterali importanti che ne influenzano la tollerabilità. Sono stati infatti riportati disidratazione, problemi gastrointestinali (vomito, diarrea, anoressia) e metabolici (ipoglicemia, iperuricemia, ipocalcemia, acidosi, ipercolasterolemia), infezioni ricorrenti, irritabilità, letargia (Levy et al., 2012; Sistema nazionale Linee Guida – SNLG, 2014). In letteratura è riportato il caso di due bambini trattati con dieta chetogena e morti per cardiomiopatia associata a deficit di selenio (Bank et al., 2008).

I farmaci antiepilettici comprendono (le specialità medicinali presenti in Italia sono riportate in corsivo):
barbiturici
• fenobarbitale (Fenobarbitale Sodico, Gardenale, Luminale)
• primidone (Mysoline)
idantoine
• fenitoina (Dintoina, Dintoinale, Metinal idantoina)
• etotoina
ossazolindione
• trimetadione
succinimmidi
• etosuccimide (Zarontin)
• fensuccimide
benzodiazepine
• clonazepam (Rivotril)
• clorazepato
• diazepam (Micropam, Gamibetal Plus)
• lorazepam (Tavor)
altri
• acido valproico (Acido Valproico, acido valproico e sodio Valproato, Depakin, Depakin Chrono, Depamag)
• cetazolamide (Diamox)
• carbamazepina (Carbamazepina, Tegretol)
• eslicarbazepina (Zebinix)
• felbamato (Taloxa)
• fenacemide
• gabapentin (Gabapentin, Neurontin)
• lamotrigina (Lamictal, lamotrigina)
• lacosamide (Vimpat)
• levetiracetam (Epitiram, Italept, Keppra, Levetiracetam, Matever)
• perampanel (Fycompa)
• pregabalin (Ecubalin, Lyrica, pregabalin)
• retigabina (Trobalt)
• rufinamide (Inovelon)
• tiagabina (Gabitril)
• topiramato (Sincronil, Topamax, Topiramato)
• vigabatrina (Sabril)
• zonisamide (Zonegran)