Endometriosi

Cause

Quali sono le cause dell'Endometriosi?

L’endometriosi è una patologia ginecologica in cui l’endometrio, che è il tessuto interno all’utero, invade e si insedia in ovaie, tube, peritoneo, intestino o altri siti pelvici. Non si conosce la causa di questa patologia, ma diverse sono le teorie sulla sua origine.

Una teoria largamente condivisa è quella del trapianto tissutale attraverso la mestruazione retrograda. Normalmente quando l’endometrio si sfalda, all’inizio di un ciclo uterino, le cellule fluiscono verso la cervice uterina e nella vagina, originando il flusso mestruale. La mestruazione retrograda è il fenomeno per cui alcune cellule dell’endometrio, durante lo sfaldamento dello stesso, scorrono in direzione contraria, attraverso le tube, e raggiungono la cavità addominale, invadendone gli organi.
La mestruazione retrograda, tuttavia, si verifica nella maggior parte delle donne ed è pertanto da considerarsi come un evento fisiologico: non in tutte causa l’endometriosi. Una possibile spiegazione suggerita è che la patologia possa essere, quindi, il risultato di un fallimento della sorveglianza immunitaria nella cavità pelvica, che nella maggior parte delle donne impedisce l’impianto di cellule dell’endometrio.
Un altro problema di questa teoria riguarda il fatto che durante la mestruazione sono solo gli strati apicali, più differenziati, dell’epitelio a sfaldarsi, mentre le cellule basali dell’endometrio, responsive ai segnali ormonali, permangono. Perciò, poiché nell’endometriosi le cellule impiantate in sede ectopica sono in grado di rispondere ai segnali ormonali di proliferazione e ispessimento, probabilmente devono contenere anche cellule dell’endometrio basale (Valentijn et al., 2013).
Il fatto che l’endometrio riesca a rigenerarsi e a ispessirsi mensilmente suggerisce che siano presenti delle cellule staminali e progenitrici in grado di proliferare e rendere possibile la successiva differenziazione. È stata avanzata l’ipotesi secondo la quale i depositi di endometrio ectopici (esterni all’utero) potrebbero risultare da una traslocazione anomala di queste cellule staminali, attraverso la mestruazione retrograda e sarebbe per questo motivo che solo in alcune donne si svilupperebbe l’endometriosi: solamente se la disgregazione dell’endometrio coinvolgesse anche lo strato basale le cellule riuscirebbero a sviluppare foci di endometrio in siti ectopici (Masuda et al., 2010).

Un’altra teoria sull’origine dell’endometriosi è quella della metaplasia, ovvero della trasformazione di cellule che compongono il mesotelio peritoneale in cellule dell’endometrio. Il mesotelio peritoneale è l’endotelio che ricopre i vari organi presenti nella cavità addominale e potrebbe essere indotto alla trasformazione attraverso fattori biochimici. Questa teoria trova un fondamento nel fatto che durante lo sviluppo dell’embrione il tessuto mesodermico, uno dei tre tessuti che danno origine a tutti tessuti dell’organismo, viene indotto alla trasformazione in cellule che compongono i dotti di Muller, che si differenzieranno poi, in risposta a molecole segnale, a originare l’apparato riproduttore (Sourial et al., 2014).

Nel 1997 uno studio ha analizzato l’istologia delle lesioni endometriosiche, identificando tre diverse tipologie: peritoneale, ovarica e rettovaginale, che per la loro differenza morfologica possono essere ricondotte a diversa origine. La peritoneale potrebbe avere origine dalla mestruazione retrograda, l’ovarica da trasformazione metaplasica e la rettovaginale da foci di tessuto Mulleriano rimasti dallo sviluppo embrionale e poi differenziatosi in noduli di endometrio. Pertanto è possibile che non esista un’unica causa di endometriosi, ma che questa possa instaurarsi in seguito a diversi avvenimenti (Nisolle, Donnez, 1997).

L’impianto di cellule staminali provenienti dall’endometrio uterino o la trasformazione di cellule residenti in cellule staminali endometriosiche possono rappresentare il primo passo dell’endometriosi, il cui processo ha bisogno di essere in seguito sostenuto da una serie di fattori molto importanti.

Gli ormoni steroidei, in particolare gli estrogeni, stimolando la proliferazione delle cellule dell’endometrio, sono molto importanti per lo sviluppo della patologia, in quanto regolatori della crescita delle lesioni ectopiche. Gli estrogeni sono rilasciati dalle ovaie e, infatti la patologia nella maggioranza dei casi non si manifesta prima del menarca (primo ciclo mestruale) e regredisce in seguito alla menopausa. Alcuni fattori ambientali, come le diossine, possono essere implicati nell’eziologia della malattia, in quanto riescono a interagire con i recettori degli estrogeni, attivandoli (Barbosa et al., 2011).

Le lesioni endometriosiche sparse nella cavità pelvica sono in diretto contatto con il fluido intraperitoneale, che contiene le cellule dell’immunità. Il 90% delle cellule del fluido è rappresentato da macrofagi ed è stato osservato che i macrofagi derivati da pazienti con endometriosi producono una quantità significativamente più elevata rispetto alla norma di interleuchine 6 e 1beta (IL-6, IL-1beta) e fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-alfa), che sostengono lo sviluppo delle lesioni ectopiche, promuovendo l’adesione delle cellule al peritoneo e la loro proliferazione.
Inoltre nel fluido intraperitoneale delle pazienti con endometriosi è presente un livello elevato di prostaglandina E2 (PGE2), che altera la contrattilità uterina e delle tube e aggrava il dolore addominale associato alla malattia. Inoltre è stato osservato che le cellule Natural Killer (NK) derivate da pazienti con endometriosi mostrano un’attività citotossica ridotta contro le cellule delle lesioni, così come sono osservate anomalie nei linfociti T e B (Osuga et al., 2011).

Un aspetto molto importante per lo sviluppo delle lesioni endometriosiche è la necessità di vascolarizzazione che possa sotenerne la crescita. Gli studi hanno evidenziato che vari fattori, tra cui IL-1, IL-6, IL-8 e TNF-alfa, inducono in maniera diretta o indiretta il processo di formazione di nuovi vasi (angiogenesi) (Lin et al., 2006). Questi fattori sono rilasciati dai macrofagi e anche dai mastociti, cellule immunitarie che si ritrovano attivi e in quantità elevata nello stroma delle lesioni (Anaf et al., 2006).
Sulla base di tutte queste osservazioni il ruolo delle cellule dell’immunità sembra essere molto importante nello sviluppo dell’endometriosi (Tariverdian et al., 2007).

Lo stress ossidativo si registra in presenza di elevati livelli di radicali liberi e specie reattive dell’ossigeno (ROS) e potrebbe essere connesso con la progressione della patologia; si ritiene, infatti, che lo sviluppo di stress ossidativo nella cavità peritoneale possa portare al richiamo di cellule dell’immunità, strettamente associate allo sviluppo dell’endometriosi (Gupta et al., 2006).

Lo sviluppo dell’endometriosi è sostenuto anche da una base genetica: alcune regioni cromosomiche sono state associate al fenotipo di endometriosi; i geni implicati in questo processo comprendono enzimi con azione detossificante dalle specie reattive dell’ossigeno, il recettore degli estrogeni, geni del sistema immunitario: tutte funzioni che sono connesse con lo sviluppo dell’endometriosi (Sourial et al., 2014).