Dolore

Farmaci e terapie

Quali farmaci per il Dolore?

La terapia del dolore si avvale di differenti farmaci che possono essere utilizzati da soli (monoterapia) o in associazione (politerapia o terapia combinata) a seconda dell’intensità e della qualità del dolore. L’associazione di farmaci analgesici appartenenti a gruppi differenti permette di migliorare la qualità dell’analgesia e di ridurre la dose di ciascun farmaco migliorandone la tollerabilità (analgesia multimodale). La terapia del dolore deve prevedere un approccio sequenziale, modulato sul tipo di dolore provato dal paziente; deve essere adeguata alle necessità del singolo paziente (terapia individualizzata); deve favorire l’aderenza alla cura (compliance del paziente).

L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS o secondo l’acronimo inglese WHO, World Health Organisation) ha stabilito un approccio graduale al trattamento del dolore, individuando tre gradini: dolore lieve (scala analogica visiva VAS 1-4), dolore moderato (scala analogica visiva VAS 5-6), dolore grave (scala analogica visiva VAS 7-10) (WHO, 1986). Nei pazienti con dolore lieve i farmaci di scelta sono rappresentati dal paracetamolo oppure dai FANS, eventualmente in associazione a farmaci adiuvanti. Nei pazienti con dolore moderato i farmaci raccomandati sono rappresentati dagli oppioidi minori, eventualmente associati a paracetamolo o FANS e/o farmaci adiuvanti. Nel dolore forte i farmaci di scelta sono gli oppioidi forti eventualmente in associazione a paracetamolo o FANS e/o farmaci adiuvanti.

A seconda del farmaco e del quadro clinico del paziente, i farmaci analgesici possono essere somministrati per via topica, per via orale, per via rettale, per via endovenosa, per via intramuscolare e per via transdermica. In alcuni casi possono essere utilizzate anche la via endotracheale, intranasale e sublinguale.

I farmaci analgesici, in grado cioè di indurre analgesia (assenza di dolore in presenza di uno stimolo doloroso), comprendono:
• farmaci analgesici non oppioidi, a loro volta distinguibili in analgesici puri e analgesici/antinfiammatori (FANS e inibitori della COX-2)
• farmaci analgesici oppioidi
• farmaci adiuvanti

Farmaci analgesici non oppioidi
I farmaci analgesici non oppioidi comprendono il paracetamolo, i FANS tradizionali e gli inibitori della COX-2.

Il paracetamolo possiede un marcato effetto analgesico e antipiretico e un profilo sicurezza/tollerabilità ottimale (è l’analgesico più utilizzato in ambito pediatrico). Agisce sul sistema nervoso periferico e centrale. Il meccanismo d’azione del paracetamolo prevede: 1) l’inibizione dell’enzima cicloossigenasi nelle terminazioni nervose periferiche che impedisce il rilascio di sostanze ad azione iperalgesica (prostaglandine, prostacicline), in grado cioè di abbassare la soglia di eccitazione del recettore nocicettivo; 2) il blocco della trasmissione dello stimolo nocicettivo a livello spinale; 3) l’attivazione centrale di neuroni serotoninergici che esplicano un effetto di modulazione sulle vie nocicettive afferenti primarie (fibre nervose che trasmettono il segnale dalla periferia al midollo spinale).

Il paracetamolo è un analgesico efficace nelle forme di dolore in cui la componente infiammatoria non è prevalente (es. cefalea, l’emicrania, la dismenorrea) e nel dolore post-operatorio; è il farmaco di scelta nel trattamento del dolore lieve-moderato. Può essere somministrato per via orale o rettale. La dose antalgica ottimale orale è pari, nell’adulto, a 2-3 g/die e nel bambino a 10-15 mg/kg/dose ogni 6 ore. La dose raccomandata non deve essere superata in quanto il farmaco è epatotossico (dose massima orale nell’adulto: 4 g/die; dose massima orale nel bambino fino a 2 anni: 75 mg/kg/die; dose massima orale nel bambino fra 2 e 12 anni: 90-100 mg/kg/die.). Gli effetti collaterali più frequenti del paracetamolo comprendono rash cutanei, eritemi, orticaria, prurito. Il paracetamolo è disponibile anche in associazione ad alcuni farmaci oppioidi quali codeina, tramadolo e ossicodone.

I FANS o farmaci antinfiammatori non steroidei sono un gruppo eterogeneo di molecole con attività antipiretica, analgesica, antinfiammatoria e antiaggregante piastrinica. Agiscono bloccando l’enzima cicloossigenasi e inibendo la formazione di prostaglandine, prostacicline e trombossani. La cicloossigenasi è presente in due forme, una costitutiva (cicloossigenasi-1 o COX-1) e una indotta (ciclossigenasi-2 o COX-2). I FANS tradizionali inibiscono entrambe le isoforme della cicloossigenasi, mentre gli inibitori della COX-2 mostrano un’azione di inibizione selettiva sulla forma indotta dell’enzima. I FANS e gli inibitori della COX-2 possiedono un’azione analgesica evidente nelle forme di dolore associate ad infiammazione, ma possiedono numerosi effetti collaterali che ne limitano l’uso. Tali effetti si manifestano soprattutto a livello ematico, gastrico e renale. I FANS e gli inibitori della COX-2, sebbene con alcune differenze, possono provocare tossicità gastrica fino a formazione di ulcere e sanguinamento; insufficienza renale per inibizione delle prostaglandine ad azione vasodilatante (le prostaglandine sostengono la perfusione renale), broncospasmo, edema, ipertensione, eventi trombotici e insufficienza cardiaca congestizia. Inoltre i FANS presentano numerose interazioni farmacologiche (es. anticoagulanti, antipertensivi, diuretici, ipoglicemizzanti, sulfamidici) e possono inibire le contrazioni uterine durante il travaglio.

I FANS somministrati per via sistemica evidenziano un effetto “tetto“ nel trattamento del dolore, simile a quello riscontrato con gli oppioidi deboli: superato un certo dosaggio, specifico per ogni farmaco, l’effetto analgesico rimane costante, mentre aumentano, all’aumentare della dose, solo gli effetti collaterali. Nella terapia del dolore i FANS possono essere associati al paracetamolo o agli oppioidi, mentre non devono essere associati fra di loro.

I FANS rappresentano i farmaci più utilizzati nel trattamento del dolore cronico. In un’indagine di ampie dimensioni che ha valutato prevalenza, gravità, trattamento e impatto sociale del dolore cronico in 16 paesi (15 paesi europei più Israele), circa la metà dei pazienti usava FANS sotto forma di farmaco da banco (55% dei pazienti) o come farmaco di prescrizione (44%) (Breivik et al., 2006). Il dato è stato confermato da uno studio di popolazione di minori dimensioni (1230 pazienti) in cui i FANS sono risultati gli analgesici più usati (44% dei pazienti), seguiti dal paracetamolo (22% dei pazienti) (Bentivegna et al., 2014).

I FANS possono essere somministrati per via topica nel trattamento del dolore locale acuto, causato da distorsione e stiramento muscolare (Massey et al., 2010).

I farmaci analesici non oppioidi comprendono:
• Aminofenazone (Virdex)
• Fenazone (Otalgan, Otomidone, Otopax)
• Flupirtina (Efiret)
• Metamizolo o Dipirone (Dipirone Hospira, Metamizolo, Novalgina)
• paracetamolo (Acetamol, Adolef, Algopirina, Antireumina, Baby Rinolo Febbre e Dolore, Buscopan Compositum, Cebion Febbre e Dolore, Co-Efferalgan, Codamol, Codeina/Paracetamolo, Depalgos, Efferalgan, Flogarfev, Kolibri, Lonarid, Minofen, Neo Cibalgina, Neo Nevral, Neo Nisidina, Neo Optalidon, Normaflu, Panadol, paracetamolo, paracetamolo e Codeina, paracetamolo e Vitamina C, Patrol, Perfalfalgan, Piros, Sanipirina, Saridon, Sinegrip, Tachicaf, Tachidol, tachinotte, Tachipirina, Tachipirina Flashtab, Termol, Veramon)
• propifenazone (Cistalgan, Influvit, Neo Optalidon, Optalidon, propifenazone, Saridon, Spasmoplus, Uniplus, Veramon)
• Viminolo (Dividol)
• Ziconotide (Prialt)
FANS
• Aceclofenac (Airtal, Gladio, Kafenac, Sarkir)
• acido acetilsalicilico (Acido Acetilsalicilico, acido acetilsalicilico/Vitamina C, Algopirina, Alkaeffer, Antireumina, Ascriptin, Aspiglicina, Aspirina, Aspro, Carin, Istantal, Neo Cibalgina, Neo Nevral, Neo Nisidina, Salicina, Vivin, Vivi C)
• Acido flufenamico (Mobilisin)
• Acido mefenamico (Lysalgo)
• Acido niflumico (Niflam, Nifluril)
• Acido tiaprofenico (Surgamyl)
• Antolmetina Guacile (Artricol, Artromed, Eufans)
• benzidamina (Gola Action, Saniflor, Tantum Orosan, Tantum Verde, Tantum Verde P, Verax blu, Xentafid)
• Dexibuprofene (Fenextra, Seractil)
• Dexketoprofene (Desketo, Enantyum, Ketesse)
• diclofenac (Algosenac, Artrotec, Baifenac, Dealgic, Deflamat, Diclangel, Diclocular, Diclofan, diclofenac, Dicloftil, Dicloral, Dicloreum, Dicloreum Actigel, Dicloteares, Diep, Dolaut, Dolhexal, Doroxan, Dropflam, Eminocs, Fastum Antidolorifico, Fenadol, Fender, Flector, Flector Dolore, Flogofenac, Indicam, Inforce, Itami, Itamidol, Leviogel, Misofenac, Momenlocaldol, Novapirina, Osmal, Pennsaid, Pongol, Risif, Solaraze, Traulen, Voltadol, Voltadvance, Voltalgan, Voltaren, Voltaren Emulgel, Voltaren Farma 1000, Volaren Ofta, Voltafast, Zeroflog)
• Fenilbutazone (Kadol)
• flurbiprofene (Benactiv Gola, Dolaut Orofaringeo, Flubifix, flurbiprofene, Froben, Neo Borocillina Gola Dolore, Ocufen, Tantum Activ Gola, Transact Lat)
• ibuprofene (Aciril, Algofen, Antalfebal, Antalfort, Antalgil, Arfen, Brufen, Buscofen, Calmine, Cibalgina Due, Gibalginafor, Dolofast, Edenil, Fevralt, Gineflor, Ginenorm, Ibudol, ibuprofene, Lasoactive, Mabenecs, Moment, Momentact, Momentact Analgesico, Nureflex, Nurofen, Nurofen Febbre e Dolore, Nurofenimmedia, Pedea, Sinifev, Spididol, Spididol Analgesico, Spidifen, Subitene, Vicks Febbre e Dolore, Vicks Flu Action)
• Indometacina (Difmetre, Indocollirio, Indom, Indoxen, Liometacen, Metacen)
• ketoprofene (Alket, Ardbeg, Artrosilene, Axorid, Dolgosin, Euketos, Fastum, Flexen, Hiruflog, Ibifen, Isofenal, Kelis, Kentis, Keplat, Ketalgesic, Ketodol, Ketofarm, Ketoplus, ketoprofene, Ketoret, Ketoselect, Ketum, Lasoartro, Lasonil, Liotondol, Oki, Oki Infiammazione e Dolore, Orudis, Steofen, Yerasel)
• ketorolac (Acular, Benketol, Eumat, Girolac, ketorolac, Kevindol, Kroller, Lixidol, Nasvical, Rikedol, Rolacsin, Tora-dol)
• Lornoxicam (Noxon, Taigalor)
• meloxicam (Gixal, Leutrol, meloxicam, Mobic)
• Morniflumato (Flomax, Flumarin, Morniflu, Niflam)
• Nabumetone (Artaxan, Nabuse, Relifex)
• Naproxene (Akudol, Aleve, Dropsen, Gynestrel, Laser, Liotondol Action, Momendol, Napreben, Naprius, naprossene EG, naprossene Sodico Doc Genrici, Naprosyn, Naproxene Germed, Naproxene Sodico Dorom, Neo Eblimon, Prexan, Synflex, Urinapro, Vimovo, Xenar)
• nimesulide (Actalide, Algimesil, Algolider, Antalor, Aulin, Domes, Efridol, Erreflog, Fansulide, Flolid, Isodol, Ledoren, Mesulid, Mesulid Fast, Nerelid, Nimedex, Nimesulene, nimesulide, Pantames, Remov, Solving, Sulidamor)
• Oxaprozina (Walix)
• piroxicam (Antiflog, Artroxicam, Brexidol, Brexin, Brexivel, Cicladol, Clevian, Euroxi, Feldene, Feldene Cremadol, Feldene Fast, Flodol, Ipsoflog, Kinski, Kinskidol, Lampoflex, Lenotac, Pirobec, Piroftal, piroxicam, Reumagil, Roxiden, Scanning)
• Proglumetacina (Proxil)
• Tenoxicam (Bart, Dolmen, Tilcotil)
Inibitori COX-2
• celecoxib (Artilog, Celebrax)
• Etoricoxib (Algix, Arcoxia, Exinef, Tauxib)
• Parecoxib (Dynastat)

Farmaci analgesici oppioidi
I farmaci oppioidi sono sostanze con effetti simili alla morfina, uno dei principali alcaloidi estratti dall’oppio (gli altri alcaloidi sono la codeina, la tebaina e la papaverina). Gli analgesici oppioidi, di cui la morfina è il capostipite e il farmaco più utilizzato, agiscono sulla nocicezione attraverso l’interazione con recettori specifici (μ, κ, δ, σ) localizzati in diverse aree del sistema nervoso centrale (ogni tipo recettoriale presenta diverse sottoclassi).
I recettori μ sono responsabili dell’analgesia sottospinale e sono coinvolti in alcuni effetti collaterali degli oppioidi quali depressione del respiro, ritenzione urinaria, costipazione, ipotensione ortostatica, nausea e vomito, miosi, inibizione secrezione vasopressina, dipendenza fisica.
I recettori κ sono responsabili dell’analgesia spinale e della sedazione.
I recettori δ sono responsabili dell’analgesia sovraspinale e sono coinvolti nell’induzione della nausea e del vomito e della miosi.
I recettori σ sono coinvolti nell’attivazione vasomotoria e respiratoria propria degli oppioidi e negli effetti collaterali di natura disforica e allucinatoria.

Solo morfina e codeina sono oppioidi naturali, gli altri sono derivati semisintetici (destrometorfano e tramadolo derivano dalla codeina; buprenorfina e ossicodone derivano dalla tebaina) oppure sintetici, con una strutturale molecolare differente dalla morfina (es. petidina/meperidina, fentanil, sufentanil, metadone, destropropossifene, pentazocina).

A seconda del tipo di interazione recettoriale i farmaci oppioidi sono classificati in agonisti puri, agonisti parziali, agonisti-antagonisti e antagonisti. Gli agonisti puri sono i farmaci oppioidi che inducono effetti simili a quelli della morfina (es. morfina, codeina, ossicodone, fentanil, tramadolo). Gli agonisti parziali sono farmaci che evidenziano un’attività intrinseca sul recettore μ minore di quella della morfina (es. buprenorfina). Gli agonisti/antagonisti sono i farmaci oppioidi che esplicano un’azione agonista sul recettore κ e un’azione antagonista sul recettore μ (es. pentazocina). Gli antagonisti sono i farmaci che bloccano i recettori degli oppioidi (es. naloxone, naltrexone) (Novelli et al., 1999; Miller, 2006).

I farmaci oppioidi agonisti sono suddivisi ulteriormente in “forti“ e “deboli“ a seconda della potenza analgesica e del grado di assuefazione (sindrome di dipendenza). Al primo gruppo appartengono morfina, idromorfone, fentanil, metadone, ossicodone, buprenorfina, petidina (meperidina), tapentadolo; al secondo gruppo appartengono codeina, destropropossifene e tramadolo (codeina e tramadolo sono quelli più impiegati in clinica). Gli agonisti oppioidi deboli presentano l’effetto “tetto“: oltre un certo dosaggio, l’effetto analgesico rimane costante mentre aumentano gli effetti collaterali. Gli oppiodi agonisti forti non possiedono l’effetto “tetto“, ma inducono forte dipendenza. La buprenorfina condivide con i farmaci agonisti forti la potenza analgesica e con gli agonisti deboli l’effetto “tetto“.

La morfina è il farmaco oppioide di riferimento, rispetto alla quale viene definita la potenza analgesica degli altri oppioidi. La morfina è utilizzata per endovena o per via intramuscolare del trattamento del dolore acuto; i sali più utilizzati sono la morfina cloridrato e la morfina solfato. La morfina è utilizzata per via orale nel trattamento del dolore cronico, in particolare nel dolore cronico oncologico. In forma orale è disponibile come morfina a rilascio immediato e a rilascio prolungato. La morfina a rilascio immediato è indicata nella individualizzazione del dosaggio (titolazione) e nel trattamento del dolore acuto come dose di soccorso. La morfina a rilascio prolungato è utilizzata come terapia di mantenimento. Nel trattamento del dolore oncologico moderato-grave, circa il 65% dei pazienti ottiene un effetto analgesico soddisfacente (controllo del dolore) con dosi orali di morfina fino a 200 mg/die. La morfina può essere somministrata anche per via epidurale o intratecale, con effetti analgesici prolungati (fino a 24 ore). I principali effetti collaterali della morfina sono, in linea generale, rappresentativi degli effetti collaterali dei farmaci oppioidi: stipsi, sedazione, nausea e depressione respiratoria.

L’idromorfone è un oppioide analogo della morfina, a breve emivita, impiegato per via orale o parenterale. Risulta 5-7 volte più potente della morfina. Sulla base dei fattori di conversione equianalgesica, la dose di morfina orale deve essere divisa per 5 oppure per 150 oppure per 1500 per ottenere rispettivamente la dose equivalente di idromorfone orale, peridurale e subaracnoideo (Linee Guida per il corretto uso degli analgesici nella terapia del dolore, Azienda ULSS 12 Veneziana, 2012).

L’ossicodone è un oppioide semisintetico impiegato per via orale per la sua migliore biodisponibilità (60%). Possiede una potenza analgesica di circa un terzo superiore a quella della morfina. Per ottenere la dose equianalgesica dell’ossicodone orale è sufficiente dimezzare la dose orale della morfina (Linee Guida per il corretto uso degli analgesici nella terapia del dolore, Azienda ULSS 12 Veneziana, 2012).

Il metadone possiede elevata biodisponibilità orale (80%) e pertanto è somministrato sia per bocca che per via parenterale. E’ caratterizzato da lunga emivita con conseguente rischio di possibili fenomeni di accumulo in seguito a dosi ripetute. Il passaggio dalla morfina al metadone richiede cautela e una dose iniziale di metadone decisamente inferiore rispetto a quella della morfina, da incrementare poi successivamente a seconda della risposta del paziente.

Il fentanil è somministrato per via transdermica tramite l’applicazione di cerotti che rilasciano progressivamente il farmaco. Il cerotto deve essere sostituito ogni 3 giorni; alcuni pazienti necessitano di sostituzioni più frequenti, ogni 2-2,5 giorni. Il dispositivo transdermico rilascia il fentanil nello strato sottocutaneo dove si forma una sorta di deposito del farmaco, da qui lentamente il fentanil passa in circolo.

La buprenorfina è somministrata come il fentanil per via transdermica oppure per via sublinguale o parenterale (l’assorbimento gastrointestinale è limitato). Ha una potenza rispetto alla morfina orale di circa 1:70. Per ottenere la dose equianalgesica di buprenorfina sublinguale, sottocutanea o intramuscolare, la dose di morfina orale deve essere divisa per 75; per ottenere la dose di buprenorfina endovena è necessario dividere la dose di morfina orale per 100. Una dose di 35 mcg/h di buprenorfina corrisponde, in termini di equianalgesia, ad una dose di fentanil di 25 mcg/h (Linee Guida per il corretto uso degli analgesici nella terapia del dolore, Azienda ULSS 12 Veneziana, 2012).

Il tapentadolo è un farmaco analgesico con duplice meccanismo: oppioide, agonista sui recettori ?, e inibitore della ricaptazione della noradrenalina. Indicato per il trattamento del dolore cronico severo, rappresenta un’alternativa terapeutica all’oxicodone in caso di dolore non oncologico.

La codeina è un oppioide debole; esplica azione analgesica probabilmente per conversione metabolica a morfina (10% della dose). E’ utilizzata per via orale spesso in associazione al paracetamolo nel trattamento del dolore di moderata intensità (secondo gradino della scala analgesica proposta dalla WHO). Per ottenere la dose orale equianalgesica di codeina è necessario dividere per 0,1 la dose orale di morfina (Linee Guida per il corretto uso degli analgesici nella terapia del dolore, Azienda ULSS 12 Veneziana, 2012).

Il tramadolo, come la codeina, è un oppioide debole, indicato nel trattamento del dolore acuto da lieve a moderato, disponibile anche in associazione a paracetamolo. Il tramadolo agisce sia con meccanismo oppioide (agonista sui recettori ?) sia per inibizione della ricaptazione di serotonina e noradrenalina, la prima coinvolta nelle vie discendenti del dolore che originano dal mesencefalo, la seconda nelle vie discendenti che partono dalla zona pontina (Raffia et al., 1992). Il rapporto fra tramadolo e morfina (dose orale), in termini di equianalgesia, è di 5:1 per la somministrazione orale di tramadolo (30 mg di morfina orale corrispondono a 150 mg di tramadolo orale) e di 10:1 per la somministrazione parenterale di tramadolo (30 mg di morfina orale corrispondono a 300 mg di tramadolo parenterale) (Linee Guida per il corretto uso degli analgesici nella terapia del dolore, Azienda ULSS 12 Veneziana, 2012).

Il destropropossifene appartiene al gruppo degli oppioidi deboli. Possiede una potenza analgesica sovrapponibile a quella della codeina e una durata d’azione simile a quella del metadone. Il destropropossifene è spesso associato ai FANS.

La dose di un farmaco oppioide deve essere calibrata sulle necessità del singolo paziente per ottenere un effetto analgesico soddisfacente e limitati effetti collaterali (titolazione della dose). In genere prima di passare da un oppioide più debole ad uno più forte, si aumenta la dose del primo fino a quando il paziente ne tollera gli effetti avversi. I pazienti anziani presentano una maggiore sensibilità ai farmaci oppioidi, pertanto la dose iniziale deve essere più bassa rispetto a quella somministrata ai giovani adulti e gli incrementi successivi più contenuti. Per ottenere concentrazioni plasmatiche stabili deve trascorrere un tempo corrispondente a circa 4-5 emivite del farmaco analgesico; gli oppioidi con lunga emivita possono indurre tossicità ritardata dopo incrementi successivi del dosaggio. Il trattamento con gli oppioidi dovrebbe prevedere degli orari fissi a cui somministrare il farmaco, senza attendere l’acuirsi del dolore. Se compare dolore nell’intervallo fra due somministrazioni successive, prevedere la possibilità di somministrare una dose ulteriore di oppioide (“rescue dose“), che in genere è pari al 30% della dose di farmaco giornaliera. L’associazione di farmaci oppioidi a paracetamolo o FANS permette di ottenere un effetto antalgico migliore e di ridurre la dose di oppioide favorendone la tollerabilità (analgesia multimodale). Associando ad esempio il paracetamolo alla morfina, è possibile ridurre la dose di quest’ultima del 20%, mentre combinando morfina e FANS, è possibile diminuire la dose di morfina del 30-50% (“Opioid sparing effect“, letteralmente effetto di risparmio dell’oppioide) (Wickerts et al., 2011; Gatti et al., 2010; Remy et al., 2005).

La tolleranza agli effetti analgesici degli oppioidi (necessità di aumentare la dose di farmaco per mantenere stabili gli effetti farmacologici) non costituisce una delle cause principali che portano ad aumentare nel tempo la dose dell’oppioide in caso di cure prolungate. L’incremento della dose di oppioide è determinato, nella maggior parte dei pazienti, dal peggioramento della malattia di base.

Sussistono controindicazioni all’uso dei farmaci oppioidi che comprendono: insufficienza renale, malattie polmonari ostruttive, malattie del fegato, encefalopatie e demenze.

L’uso dei farmaci oppioidi nella terapia del dolore richiede di conoscere i relativi rapporti di equivalenza fra le dosi per poter passare da un farmaco all’altro e/o modificare lo schema di somministrazione. La rotazione degli oppioidi è indicata in caso di analgesia non ottimale e/o scarsa tolleranza agli effetti collaterali dei farmaci. Poichè la tolleranza fra i vari farmaci non è totale, nel passaggio dall’uno all’altro la dose del secondo deve essere ridotta (riduzione del 25-50%). Fanno eccezione il fentanil transdermico e il metadone: nel primo caso infatti non si deve ridurre la dose del fentanil, mentre nel caso del metadone la dose deve essere ridotta del 75-90%.

Fra le sostanze che possono essere utilizzate nella terapia del dolore, recentemente sono stati inseriti in Italia (tabella delle sostanze psicotrope e stupefacenti della Farmacopea Ufficiale) due principi attivi estratti dalla cannabis, il delta-9-tetraidrocannabinolo e il trans-delta-9-tetraidrocannabinolo (drobinol), e un cannabinoide di sintesi, il nabilone (DM 18 aprile 2007). Attualmente però non sono ancora disponibili in commercio in Italia farmaci contenenti derivati naturali o di sintesi della cannabis.

I farmaci oppioidi comprendono:
Agonisti
• Codeina (Cardiazol Paracodina, Co-Efferalgan, Codamol, Codeina, Codeina paracetamolo, Lonarid, Spasmoplus, Tachidol)
• Fentanil (Abstral, Actiq, Durigesic, Effentora, Fentalgon, Fentanest, Fentanil, Fentanyl Hamelin, Fentatienil, Fenvel, Instanyl, Matrifen, Pecfent, Quatrofen)
• Idromorfone (Jurnista)
• Metadone (Eptadone, Metadone Cloridrato)
• morfina (Apofin, Cardiostenol, morfina, morfina Cloridrato, morfina Cloridrato/Atropina Solfato, morfina Solfato, MS Contin, Oramorph, Twice)
• oxicodone (Depalgos, Oxycontin, Targin)
• Petidina o Meperidina (Petidina cloridrato)
• Tapentadolo (Palexia)
• tramadolo (Adamol, Contramal, Fortradol, Kolibri, Patrol, Prontalgin, Tradonal, Traflash, Tralenil, Tralodie, tramadolo, Tramalin, Unitrama, Unitramarin)
Agonisti parziali
• buprenorfina (Temgesic, Transtec)
Agonisti-antagonisti
• Pentazocina (Talwin)
Antagonisti
• Naloxone (Targin)

Farmaci adiuvanti
I farmaci “adiuvanti“ sono farmaci che non possiedono necessariamente un effetto analgesico, ma che in determinate condizione possono favorire l’azione farmacologica dei farmaci analgesici (azione sinergica) oppure contrastarne gli effetti collaterali (ad esempio i lassativi in caso di terapia oppioide) (De Robertis Lombarti, 2004).

I principali farmaci adiuvanti comprendono: antidepressivi, anticonvulsivanti, corticosteroidi, bifosfonati, psicotropi e miorilassanti muscolari.

Gli antidepressivi triciclici sono in genere utilizzati nel dolore cronico associato a tumore in presenza di depressione e/o insonnia e nel dolore neuropatico di origine oncologica. L’azione analgesica è ottenuta attraverso la modulazione della trasmissione del dolore lungo le vie discendenti (inibizione della ricaptazione dei neurotrasmettitori serotonina e noradrenalina) ed è raggiunta con dosaggi (fino al 50%) e tempi (4-7 giorni) inferiori a quelli necessari per indurre l’azione antidepressiva (azione analgesica intrinseca degli antidepressivi).

Gli antidepressivi utilizzati nella terapia del dolore sono: (farmaci di prima linea) amitriptilina, clomipramina, imipramina; (farmaci di seconda linea) desipramina, nortriptilina; (farmaci di terza linea) maprotilina, trazodone (De Robertis Lombarti, 2004).

Gli anticonvulsivanti sono impiegati nel trattamento del dolore neuropatico. Per alcuni questa indicazione rientra fra quelle autorizzate (carbamazepina, fenitoina, gabapentin, pregabalin), per altri si tratta di un uso off label (acido valproico, clonazepam, lamotrigina). Gli anticonvulsivanti agiscono come stabilizzatori di membrana attraverso l’inibizione dei canali del sodio. L’analgesia è raggiunta con dosaggi sovrapponibili a quelli impiegati nella terapia anticonvulsivante.

I corticosteroidi sono farmaci antinfiammatori immunomodulanti; sono utilizzati in caso di dolore da metastasi ossee, dolore neuropatico da infiltrazione o compressione nervosa, cefalea da ipertensione endocranica, compressione acuta del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, linfedema sintomatico e distensione della capsula epatica, infiltrazioni di tessuti molli (tumori della testa e del collo, tumori addominali e pelvici). I principali farmaci corticosteroidi utilizzati sono desametasone, metilprednisone e prednisone.

I bifosfonati sono utilizzati in caso di metastasi ossee e ipercalcemia tumorale. Agiscono per inibizione dell’attività degli osteoclasti, cellule deputate al riassorbimento del tessuto osseo. I principali bifosfonati utilizzati sono il clodronato, il pamidronato e lo zoledronato.

I farmaci psicotropi comprendono le benzodiazepine (farmaci ansiolitici, miorilassanti) e i neurolettici (farmaci ansiolitici e sedativi). Le benzodiazepine permettono di interrompere il circolo vizioso in base al quale il dolore crea ansia che a sua volta abbassa la soglia del dolore e ne favorisce la manifestazione. Nella terapia del dolore la scelta della benzodiazepina è basata sul quadro clinico globale del paziente; in genere sono preferite le benzodiazepine con media-lunga durata d’azione (Novelli et al., 1999). I neurolettici possono trovare impiego nella terapia del dolore perchè intervengono nella trasmissione del dolore a livello delle aree di integrazione del sistema nervoso centrale quali la sostanza reticolare e il sistema limbico. Sono utilizzati per gli effetti antipsicotici e antiemetici.

I farmaci miorilassanti muscolari sono un gruppo di sostanza eterogenee con meccanismi d’azione differenti, utilizzati per il controllo degli spasmi muscolari. Possono avere azione centrale (baclofene, tizanidina) o periferica (tiocolchicoside, pridinolo).

Nel trattamento del dolore, come farmaci adiuvanti, sono stati utilizzati anche l’idrossizina (Atarax), farmaco antistaminico che agisce per inibizione dei recettori H1 dell’istamina, per i suoi effetti sedativi, anticolinergici e antiemetici; i farmaci antiadrenergici per gli effetti di inibizione sulle strutture periferiche del sistema nervoso simpatico e sui mediatori spinali; la clonidina per gli effetti sedativi e di potenziamento dell’azione analgesica degli oppioidi; la capsaicina nel dolore miofasciale; la somatostatina, per l’analgesia spinale (Novelli et al., 1999).

Nel trattamento del dolore neuropatico refrattario è stata utilizzata la mexiletina, un anestetico locale somministrato per bocca (dose iniziale: 150 mg/die; dose massima: 750 mg/die) (De Robertis Lombarti, 2004).

Il ricorso ai farmaci adiuvanti nella terapia del dolore può in alcuni casi presentare dei problemi prescrittivi perchè potrebbe configurarsi la condizione di uso off label del farmaco, al di fuori cioè delle indicazioni approvate dal Ministero della Sanità.

I farmaci adiuvanti comprendono:
Antidepressivi triciclici
• amitriptilina (Adepril, Laroxyl, Triptizol)
• Clomipramina (Anafranil)
• Imipramina (Tofranil)
• Maprotilina (Ludiomil)
• Nortriptilina (Noritren)
• Trazodone (Trittico)
Anticonvulsivanti
• carbamazepina (Carbamazepina, Tegreyol)
• clonazepam (Rivotril)
• gabapentin (Apentin, gabapentin, Gabexine, Neurontin)
• fenitoina (Dintoina)
• lamotrigina (Lamictal, lamotrigina)
• pregabalin (Lyrica)
• acido valproico (Acido valproico/Sodio valproato, acido valproico, Depakin, Depamag, sodio valproato)
Corticosteroidi
• Desametasone (Capital, Decadron, Desametasone, Soldesam)
• Metilprednisolone (Depo-Medrol, Medrol, Metilbetasone, Solu Medrol, Urbason)
• prednisone (Deltacortene, Lodotra)
Bifosfonati
• Clodronato (Acido clodronico, Clasteon, Climaclod, Clodeosten, Clodron, Clodronato, Clody, Difosfonal, Moticlod, Niklod, Ostenorm, Osteostab, Traxovical)
• Ibandronato (Bondronat)
• Pamidronato (Pamidronato, Texepami)
• Zolendronato (Zometa)
Benzodiazepine
• alprazolam (Aldeprelam, Alpravecs, Alprazig, alprazolam, Frontal, Valeans, Xanax)
• diazepam (Ansiolin, Diazemuls, diazepam, Micropam, Noan, Tranquirit, Valium, Vatran)
• bromazepam (Brixopan, bromazepam, Compendium, Lexil, Lexotan, Lexotanil)
• Clobazam (Frisium)
• Clorazepato (Transene)
• Clordiazepossido (Diapatol, Librax, Librium, Limbitryl, Sedans)
• Clotiazepam (Rizen, Tienor)
• delorazepam (Dadumir, delorazepam, En)
• Etizolam (Depas, Pasaden)
• Ketazolam (Anseren)
• lorazepam (Control, Loralin, Lorans, lorazepam, Tavor, Zeloram)
• Medazepam (Debrum)
• Nordazepam (Madar)
• Oxazepam (Serpax)
• Pinazepam (Domar)
• Prazepam (Prazene, Prazepam, Trepidan)
Neurolettici o antipsicotici
• aloperidolo (Aloperidolo, Haldol, Haldol Decanoas, Serenase)
• Amisulpride (Amisulpride, Deniban, Solian, Sulamid)
• Aripripazolo (Abilify)
• Bromperidolo (Impromen)
• Clorpromazina (Clorpromazina, Largactil, Prozin)
• clotiapina (Entumin)
• clozapina (Clozapina, Lepovex)
• Droperidolo (Xomolix)
• Flufenazina (Dominans, Moditen Depot)
• Levomepromazina (Nozinan)
• levosulpiride (Levobren, Levopraid)
• litio (Carbolithium, litio Carbonato)
• olanzapina (Arkolamyl, olanzapina, Zalasta, Zypadhera, Zyprexa)
• paliperidone (Invega, Xeplion)
• Perfenazina (Mutabon, Trilafon, Trilafon Enantato)
• Periciazina (Neuleptil)
• Pimozide (Orap)
• Proclorperazina (Difmetre, Stemetil)
• promazina (Talofen)
• risperidone (Risperdal, risperidone)
• Sulpiride (Championyl, Dobren, Equilid)
• quetiapina (Quetiapina, Seroquel)
• Tiapride (Italprid, Sereptile)
• Trifluoperazina (Modalina, Parmodalin)
• ziprasidone (Zeldox)
• Zuclopentixolo (Clopixol)
Miorilassanti muscolari
• Baclofene (Baclofene, Lioresal)
• Pridinolo (Lyseen)
• Tizanidina (Navizan, Sirdalud, Tizanidina)
• tiocolchicoside (Decontril, Miostart, Miotens, Moveril, Muscoril, Muscoril Trauma, Relmus, Sciomir, Strialisin, Teraside, tiocolchicoside, Tioside)