Cancro dell’endometrio (tumore dell’endometrio)

Farmaci e terapie

Quali farmaci per il Cancro dell’endometrio (tumore dell’endometrio)?

Il trattamento del cancro dell’endometrio (tumore dell’endometrio) dipende da numerosi fattori: stadio della malattia, tipo istologico e grado del tumore, eventuale interessamento dei linfonodi, condizioni generali della persona e caratteristiche molecolari delle cellule tumorali. Negli ultimi anni proprio queste ultime hanno assunto un’importanza crescente, rendendo possibile una terapia sempre più personalizzata. La classificazione molecolare distingue infatti quattro principali gruppi di tumori: con mutazione di POLE, con deficit del sistema di riparazione degli errori di appaiamento del DNA (mismatch repair deficient, dMMR), con alterazioni di p53 (p53abn) e senza un profilo molecolare specifico (no specific molecular profile, NSMP). Queste caratteristiche possono fornire informazioni sulla prognosi e, insieme ai tradizionali fattori clinico-patologici, contribuire alla scelta del trattamento (Bogani et al., 2026; Concin et al., 2025).

Chirurgia

Per la maggior parte delle persone con tumore dell’endometrio diagnosticato in fase iniziale, la chirurgia rappresenta il trattamento principale. L’intervento consiste generalmente nell’asportazione dell’utero, cioè nell’isterectomia totale, associata alla rimozione delle tube di Falloppio e delle ovaie, definita salpingo-ovariectomia (ooforectomia) bilaterale. Quando possibile, l’intervento viene eseguito con tecniche mini-invasive, laparoscopiche o robot-assistite, che consentono generalmente un recupero più rapido rispetto alla chirurgia addominale tradizionale (laparotomia).

Durante l’intervento può essere necessaria anche la valutazione dei linfonodi regionali per stabilire se il cancro dell’endometrio si sia diffuso oltre l’utero. In molte pazienti con malattia apparentemente confinata all’utero si utilizza oggi la tecnica del linfonodo sentinella, che permette di individuare e analizzare i primi linfonodi verso i quali potrebbe diffondersi il tumore, limitando la necessità di una linfoadenectomia sistematica. La scelta dell’estensione dell’intervento dipende comunque dal rischio individuale e dalle caratteristiche della neoplasia (Concin et al., 2025).

Nei tumori più avanzati la chirurgia può avere un’estensione maggiore e l’obiettivo, quando tecnicamente possibile e clinicamente appropriato, è rimuovere tutta la malattia macroscopicamente visibile. La decisione deve essere presa da un’équipe multidisciplinare specializzata in oncologia ginecologica (Concin et al., 2025).

Radioterapia

La radioterapia viene utilizzata soprattutto dopo la chirurgia per diminuire il rischio che il tumore si ripresenti localmente. Non tutte le persone operate per cancro dell’endometrio ne hanno bisogno: nei tumori a basso rischio la sola chirurgia può essere sufficiente, mentre nei gruppi a rischio intermedio o elevato può essere indicato un trattamento adiuvante.

La radioterapia può essere effettuata mediante brachiterapia vaginale, nella quale la sorgente radioattiva viene posizionata temporaneamente all’interno della vagina, oppure mediante radioterapia esterna, che irradia dall’esterno la pelvi e le eventuali aree linfonodali a rischio. In alcuni casi le due modalità possono essere combinate.

Nei tumori ad alto rischio può essere indicata anche l’associazione tra radioterapia e chemioterapia. I risultati a lungo termine dello studio PORTEC-3 mostrano tuttavia che il beneficio del trattamento adiuvante non è uguale per tutti i tumori: anche il profilo molecolare contribuisce a identificare le pazienti che possono ottenere maggiore beneficio dall’intensificazione terapeutica (Post et al., 2025; León-Castillo et al., 2020).

Chemioterapia

La chemioterapia viene impiegata soprattutto nel cancro dell’endometrio ad alto rischio, localmente avanzato, metastatico o recidivante. Può inoltre essere utilizzata dopo l’intervento chirurgico quando le caratteristiche della malattia indicano un rischio elevato di diffusione o recidiva.

La combinazione chemioterapica di riferimento è costituita da carboplatino e paclitaxel. Il carboplatino è un composto del platino che danneggia il DNA delle cellule tumorali, mentre il paclitaxel interferisce con i microtubuli necessari alla divisione cellulare. L’associazione ha rappresentato per anni lo standard della terapia sistemica di prima linea per la malattia avanzata ed è tuttora una componente fondamentale dei trattamenti moderni (Miller et al., 2020).

Gli effetti indesiderati dipendono dai farmaci e dalle dosi utilizzate e possono comprendere stanchezza, nausea, riduzione delle cellule del sangue, maggiore suscettibilità alle infezioni, perdita dei capelli e neuropatia periferica. La terapia viene quindi programmata individualmente considerando efficacia attesa, condizioni generali e possibili tossicità.

Immunoterapia

L’immunoterapia ha profondamente modificato il trattamento del cancro dell’endometrio avanzato o recidivante. Alcuni tumori presentano un deficit dei sistemi che correggono gli errori che si verificano durante la duplicazione del DNA, indicato come dMMR, spesso associato a elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H). Questi tumori accumulano numerose alterazioni genetiche e risultano particolarmente sensibili agli inibitori dei checkpoint immunitari, farmaci che riattivano la risposta del sistema immunitario contro le cellule tumorali (Padilla-Iserte et al., 2026; Concin et al., 2025).

Tra questi farmaci figurano pembrolizumab e dostarlimab, anticorpi monoclonali diretti contro il recettore PD-1 (programmed cell death protein 1).

Nello studio di fase III RUBY, l’aggiunta di dostarlimab a carboplatino e paclitaxel, seguita dal mantenimento con dostarlimab, ha ridotto significativamente il rischio di progressione della malattia o morte rispetto alla sola chemioterapia nelle pazienti con cancro dell’endometrio primariamente avanzato o recidivante; il beneficio è risultato particolarmente marcato nel sottogruppo dMMR/MSI-H (Mirza et al., 2023).

Risultati analoghi sono emersi dallo studio NRG-GY018: l’aggiunta di pembrolizumab a carboplatino e paclitaxel ha aumentato significativamente la sopravvivenza libera da progressione sia nelle pazienti con tumori dMMR sia in quelle con tumori con sistema di mismatch repair funzionante, definiti pMMR, sebbene il beneficio relativo sia risultato particolarmente pronunciato nel gruppo dMMR (Eskander et al., 2023).

L’immunoterapia associata alla chemioterapia è quindi diventata una componente fondamentale della prima linea di trattamento della malattia avanzata o recidivante in specifici contesti clinici, con la scelta del regime influenzata anche dallo stato MMR/MSI e dalle precedenti terapie (Padilla-Iserte et al., 2026; Concin et al., 2025; Mirza et al., 2023; Eskander et al., 2023).

Terapie mirate

Le conoscenze sulle caratteristiche molecolari del tumore dell’endometrio hanno consentito di sviluppare trattamenti diretti contro specifici bersagli delle cellule tumorali.

Una delle combinazioni più importanti è costituita da pembrolizumab e lenvatinib. Quest’ultimo è un inibitore multichinasico che agisce su diversi recettori coinvolti nell’angiogenesi e nella crescita tumorale. Nello studio KEYNOTE-775, nelle pazienti con cancro dell’endometrio avanzato precedentemente trattato con una terapia contenente platino, la combinazione lenvatinib-pembrolizumab ha migliorato sia la sopravvivenza libera da progressione sia la sopravvivenza globale rispetto alla chemioterapia scelta dal medico. Il trattamento ha assunto particolare rilevanza nella malattia pMMR, meno sensibile all’immunoterapia utilizzata da sola (Makker et al., 2022).

Un ulteriore bersaglio terapeutico è rappresentato da HER2 (human epidermal growth factor receptor 2). La sua sovraespressione o amplificazione può essere presente soprattutto nei carcinomi sierosi uterini e in alcuni tumori con caratteristiche molecolari ad alto rischio. Nelle forme sierose avanzate o recidivanti HER2-positive, l’aggiunta dell’anticorpo monoclonale trastuzumab alla combinazione carboplatino-paclitaxel ha mostrato un miglioramento degli esiti rispetto alla sola chemioterapia, rendendo la valutazione di HER2 clinicamente rilevante in questo sottogruppo (Fader et al., 2020).

Terapia ormonale

Poiché molti carcinomi endometrioidi esprimono i recettori per estrogeni e progesterone, la terapia ormonale può essere utilizzata in pazienti selezionate, soprattutto in presenza di malattia avanzata o recidivante a crescita lenta, di basso grado e positiva per i recettori ormonali.

I farmaci maggiormente utilizzati comprendono i progestinici, come medrossiprogesterone acetato e megestrolo acetato. Possono essere considerati anche farmaci che interferiscono con la via degli estrogeni, tra cui gli inibitori dell’aromatasi, come letrozolo.

Una revisione sistematica con meta-analisi ha stimato per i progestinici un tasso complessivo di risposta di circa il 30%, che saliva al 55% nei tumori positivi per il recettore del progesterone, rispetto al 12% nei tumori negativi. La terapia ormonale presenta generalmente una tossicità inferiore rispetto alla chemioterapia e può quindi rappresentare un’opzione soprattutto quando non è necessario ottenere una rapida riduzione della massa tumorale (van Weelden et al., 2023; Wagner, Backes, 2023).

Un’ulteriore strategia consiste nell’associare la terapia endocrina a farmaci a bersaglio molecolare. Tra le combinazioni studiate nel cancro dell’endometrio avanzato o recidivante figura everolimus più letrozolo. Everolimus inibisce mTOR, una proteina appartenente alla via di segnalazione PI3K/AKT/mTOR, frequentemente alterata nel carcinoma endometriale; la sua inibizione può contribuire a contrastare alcuni meccanismi di resistenza alla terapia ormonale.

In uno studio randomizzato di fase II condotto su pazienti con carcinoma endometriale avanzato, persistente o recidivante, la combinazione everolimus-letrozolo ha mostrato un’attività antitumorale clinicamente significativa. Il tasso di risposta obiettiva è stato del 22% e la sopravvivenza libera da progressione mediana di circa 6 mesi; risultati particolarmente interessanti sono stati osservati nelle pazienti che non avevano precedentemente ricevuto chemioterapia, nelle quali la sopravvivenza libera da progressione mediana ha raggiunto 28 mesi. Questi dati supportano everolimus più letrozolo come possibile opzione terapeutica in pazienti selezionate con malattia avanzata o recidivante, in particolare nell’ambito delle strategie endocrino-targeted (Slomovitz et al., 2022).

La scelta della terapia ormonale o di una combinazione endocrino-targeted deve comunque essere individualizzata considerando istologia, espressione dei recettori ormonali, caratteristiche molecolari del tumore, precedenti trattamenti, velocità di progressione della malattia e condizioni generali della paziente.

È possibile preservare la fertilità?

L’isterectomia comporta inevitabilmente la perdita della possibilità di portare avanti una gravidanza. In una minoranza di donne giovani con cancro dell’endometrio diagnosticato molto precocemente, che desiderano preservare la fertilità, può tuttavia essere preso in considerazione un trattamento conservativo.

Questa possibilità riguarda pazienti accuratamente selezionate, generalmente con carcinoma endometrioide di basso grado confinato all’endometrio e senza evidenza di invasione miometriale o malattia extrauterina. Il trattamento si basa prevalentemente sull’impiego di progestinici ad alte dosi, per via orale e/o attraverso un dispositivo intrauterino che rilascia levonorgestrel; in alcuni protocolli può essere preceduto da resezione isteroscopica della lesione (Suzuki et al., 2024).

Il trattamento conservativo non deve essere considerato equivalente alla chirurgia standard dal punto di vista definitivo: richiede controlli istologici ravvicinati per verificare la risposta e individuare tempestivamente persistenza o recidiva della malattia. Dopo il completamento del progetto riproduttivo viene generalmente raccomandato di discutere il trattamento chirurgico definitivo con l’équipe oncologica (Concin et al., 2025; Suzuki et al., 2024).

La terapia dipende sempre più dalle caratteristiche molecolari del tumore

La cura del cancro dell’endometrio sta progressivamente passando da un modello basato quasi esclusivamente su stadio, istologia e grado a un approccio nel quale vengono considerate anche le caratteristiche molecolari della neoplasia.

I tumori POLE-mutati hanno generalmente una prognosi molto favorevole e, in determinati contesti di malattia iniziale, la classificazione molecolare può contribuire a evitare trattamenti adiuvanti non necessari. Al contrario, i tumori con alterazioni di p53 sono associati a un comportamento biologico più aggressivo e possono richiedere strategie terapeutiche più intensive. I tumori dMMR/MSI-H sono particolarmente importanti perché presentano una marcata sensibilità agli inibitori dei checkpoint immunitari. Il gruppo NSMP, infine, è più eterogeneo e la valutazione di ulteriori caratteristiche, tra cui espressione dei recettori ormonali, istologia e grado, può contribuire alla definizione della terapia (Bogani et al., 2026; Concin et al., 2025; Post et al., 2025).

Per questo motivo non esiste un’unica terapia valida per tutte le persone con tumore dell’endometrio. Chirurgia, radioterapia, chemioterapia, terapia ormonale, immunoterapia e farmaci a bersaglio molecolare possono essere utilizzati singolarmente oppure in combinazione. La scelta viene effettuata sulla base delle caratteristiche della malattia e della persona e dovrebbe essere discussa nell’ambito di un’équipe multidisciplinare specializzata in oncologia ginecologica.