Cancro dell’endometrio (tumore dell’endometrio)

Cause

Quali sono le cause del Cancro dell’endometrio (tumore dell’endometrio)?

Non esiste una singola causa del cancro dell’endometrio (tumore dell’endometrio). Nella maggior parte dei casi la malattia deriva dall’interazione, nel corso del tempo, tra fattori ormonali e metabolici, caratteristiche riproduttive, predisposizione genetica e alterazioni molecolari acquisite dalle cellule dell’endometrio. Più che di una causa unica è quindi corretto parlare di fattori che favoriscono la carcinogenesi endometriale, alcuni modificabili e altri non modificabili.

Il ruolo degli estrogeni

Uno dei meccanismi meglio conosciuti riguarda l’esposizione prolungata dell’endometrio agli estrogeni non adeguatamente controbilanciati dal progesterone. Gli estrogeni stimolano infatti la proliferazione delle cellule endometriali; quando questa stimolazione persiste nel tempo, aumenta il numero delle divisioni cellulari e, di conseguenza, la probabilità che si accumulino alterazioni molecolari capaci di favorire la trasformazione neoplastica.

Questo meccanismo è particolarmente importante per il carcinoma endometrioide, la forma più comune di tumore dell’endometrio. Le evidenze epidemiologiche e biologiche confermano l’associazione tra una maggiore esposizione agli estrogeni e un aumento del rischio di malattia (Zhu et al., 2025; Raglan et al., 2019).

La durata complessiva dell’esposizione ormonale nel corso della vita può quindi contribuire al rischio. Un menarca precoce e una menopausa tardiva, per esempio, determinano un maggior numero di cicli mestruali e un periodo più lungo di esposizione dell’endometrio agli estrogeni. Anche la nulliparità è associata a un rischio maggiore, mentre le gravidanze hanno generalmente un effetto protettivo perché interrompono l’ovulazione e comportano una prolungata esposizione al progesterone. L’associazione protettiva della parità è tra quelle sostenute dalle evidenze epidemiologiche più solide (Raglan et al., 2019).

Obesità e alterazioni metaboliche

L’obesità rappresenta uno dei più importanti fattori di rischio modificabili per il cancro dell’endometrio. Dopo la menopausa il tessuto adiposo diventa una fonte importante di estrogeni attraverso la conversione degli androgeni in estrogeni mediata dall’enzima aromatasi. Una maggiore quantità di tessuto adiposo può quindi determinare una maggiore esposizione dell’endometrio agli estrogeni.

Il rapporto tra obesità e tumore dell’endometrio, tuttavia, non dipende esclusivamente dagli estrogeni. L’eccesso di tessuto adiposo si associa anche a insulino-resistenza, iperinsulinemia, alterazioni delle adipokine e infiammazione cronica di basso grado, condizioni che possono favorire la proliferazione cellulare e interferire con i normali meccanismi che regolano crescita e morte delle cellule. Sono coinvolte, tra le altre, vie di segnalazione come PI3K/AKT/mTOR e RAS/MAPK (Labudda et al., 2026).

L’importanza dell’adiposità è confermata anche dalle analisi epidemiologiche: l’indice di massa corporea e l’adiposità centrale risultano strettamente associati al rischio di sviluppare la malattia (Raglan et al., 2019).

Diabete e insulino-resistenza

Anche il diabete mellito, soprattutto di tipo 2, è associato a un aumento del rischio di cancro dell’endometrio. Obesità, diabete e insulino-resistenza sono condizioni strettamente correlate, ma l’associazione tra diabete e tumore endometriale sembra persistere, seppure attenuata, anche quando si tiene conto dell’indice di massa corporea (Saed et al., 2019; Ghadirzadeh et al., 2026).

Tra i meccanismi proposti figurano l’iperinsulinemia e l’attivazione delle vie di segnalazione dell’insulina e dell’insulin-like growth factor 1 (IGF-1), che possono promuovere la proliferazione cellulare. Le alterazioni metaboliche possono inoltre interagire con l’ambiente ormonale e con i processi infiammatori, contribuendo alla carcinogenesi endometriale (Labudda et al., 2026).

Sindrome dell’ovaio policistico

La sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) è un’altra condizione associata a un aumento del rischio. Le donne con PCOS possono presentare anovulazione cronica: in assenza dell’ovulazione non si forma regolarmente il corpo luteo e viene quindi meno la normale produzione ciclica di progesterone. L’endometrio può così essere esposto per periodi prolungati all’azione proliferativa degli estrogeni senza un adeguato effetto antagonista del progesterone.

Alla componente ormonale possono aggiungersi obesità, insulino-resistenza e iperinsulinemia, frequenti nella PCOS. Una meta-analisi ha riscontrato nelle donne con sindrome dell’ovaio policistico una probabilità significativamente maggiore di sviluppare un tumore dell’endometrio rispetto alle donne senza PCOS, anche se la stima dell’entità dell’associazione risente dell’eterogeneità degli studi e di possibili fattori confondenti, in particolare l’obesità (Johnson et al., 2023).

Terapia ormonale sostitutiva

L’assunzione prolungata di estrogeni senza un’adeguata associazione con un progestinico nelle donne che conservano l’utero aumenta il rischio di iperplasia e cancro dell’endometrio. Il rischio dipende dalla durata dell’esposizione, dalla dose e dallo schema terapeutico.

La situazione è diversa quando agli estrogeni viene associato adeguatamente un progestinico, che contrasta la proliferazione dell’endometrio. Le evidenze disponibili mostrano infatti che il rischio varia in maniera rilevante a seconda che la terapia menopausale sia costituita da soli estrogeni oppure da differenti schemi estro-progestinici (Tempfer et al., 2020). Non è quindi corretto considerare tutte le forme di terapia ormonale sostitutiva equivalenti rispetto al rischio endometriale.

Tamoxifene

Il tamoxifene, farmaco utilizzato soprattutto nel trattamento e nella prevenzione delle recidive di alcuni tumori della mammella positivi ai recettori ormonali, esercita effetti differenti a seconda dei tessuti. Se nella mammella ha prevalentemente un’azione antiestrogenica, sull’endometrio può manifestare un’attività parzialmente estrogenica.

Il trattamento è pertanto associato a un aumento del rischio di alterazioni endometriali e di carcinoma dell’endometrio, soprattutto con esposizioni più prolungate e dosi cumulative maggiori. Una revisione sistematica con meta-analisi dose-risposta ha confermato l’associazione tra uso di tamoxifene nelle pazienti con tumore mammario e aumento del rischio di cancro endometriale (Ghanavati et al., 2023). Questo aumento di rischio deve comunque essere interpretato nel contesto dei rilevanti benefici oncologici del tamoxifene nelle pazienti per le quali il trattamento è indicato.

Predisposizione genetica e sindrome di Lynch

La maggior parte dei tumori dell’endometrio è sporadica, ma una quota minoritaria è legata a una predisposizione ereditaria. La condizione più importante è la sindrome di Lynch, causata principalmente da varianti germinali patogene nei geni responsabili della riparazione degli errori di appaiamento del DNA, il sistema mismatch repair (MMR), in particolare MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2, oppure da alterazioni di EPCAM che possono determinare inattivazione di MSH2.

Quando il sistema MMR non funziona correttamente, gli errori che si producono durante la replicazione del DNA non vengono riparati in maniera efficace. Ne deriva un accumulo progressivo di mutazioni e frequentemente un fenomeno chiamato instabilità dei microsatelliti (MSI), che può favorire la trasformazione neoplastica delle cellule endometriali (Kluk et al., 2026).

La sindrome di Lynch rappresenta la principale forma ereditaria associata al cancro dell’endometrio. Una meta-analisi ha stimato che circa il 3% dei tumori endometriali sia riconducibile alla sindrome di Lynch, pur con variazioni legate alle popolazioni e ai criteri diagnostici considerati (Ryan et al., 2019). Il rischio individuale nelle portatrici di varianti patogene può essere molto elevato e differisce a seconda del gene coinvolto (Kluk et al., 2026).

Più raramente, una predisposizione al tumore dell’endometrio può essere presente in altre sindromi ereditarie, tra cui la PTEN hamartoma tumor syndrome, che comprende la sindrome di Cowden. Nel complesso, tuttavia, le forme ereditarie rappresentano una minoranza rispetto ai tumori sporadici (Kluk et al., 2026).

Familiarità

Anche in assenza di una sindrome ereditaria identificata, una storia familiare di cancro dell’endometrio può indicare una maggiore suscettibilità genetica. Parte di questa aggregazione familiare può essere spiegata da varianti genetiche note, mentre in altri casi possono intervenire fattori genetici ancora non completamente definiti, caratteristiche metaboliche condivise e fattori ambientali comuni.

La familiarità, pertanto, non significa che una donna svilupperà necessariamente la malattia, ma può contribuire a identificare persone con un rischio superiore rispetto alla popolazione generale.

Alterazioni molecolari delle cellule endometriali

Qualunque sia il fattore che favorisce inizialmente il processo, il tumore si sviluppa quando una cellula dell’endometrio accumula alterazioni genetiche ed epigenetiche che modificano i normali meccanismi di controllo della proliferazione, della riparazione del DNA e della morte cellulare.

La carcinogenesi endometriale non segue però un’unica via molecolare. I tumori dell’endometrio comprendono infatti malattie biologicamente differenti, oggi classificate anche sulla base delle loro caratteristiche molecolari. Tra le alterazioni coinvolte possono comparire anomalie di geni e vie quali PTEN, PIK3CA, KRAS, CTNNB1 e TP53, difetti del sistema mismatch repair e mutazioni del gene POLE. Queste alterazioni non devono essere considerate semplicemente "cause esterne" della malattia: rappresentano piuttosto gli eventi molecolari attraverso i quali una cellula endometriale normale acquisisce progressivamente un fenotipo tumorale.

Un’origine multifattoriale

Il cancro dell’endometrio deve quindi essere considerato una malattia a origine multifattoriale. In molte pazienti convergono più elementi: una prolungata stimolazione estrogenica, obesità e alterazioni metaboliche, condizioni che determinano anovulazione cronica, fattori riproduttivi e, in una quota più piccola di casi, una predisposizione genetica ereditaria.

La presenza di uno o più fattori di rischio non implica però che il tumore dell’endometrio si svilupperà necessariamente. Allo stesso modo, la malattia può comparire anche in donne che non presentano fattori di rischio evidenti. I fattori descritti modificano la probabilità di sviluppare la neoplasia, ma nella singola persona generalmente non è possibile individuare un’unica causa responsabile.