Asma

Farmaci e terapie

Quali farmaci per l'Asma?

I farmaci per l'asma bronchiale comprendono i corticosteroidi (beclometasone, budesonide, flunisolide, fluticasone), i beta2-agonisti a breve (salbutamolo, terbutalina, fenoterolo) e lunga durata d'azione (salmeterolo, formoterolo), gli antagonisti dei leucotrieni (montelukast, zafirlukast), gli anti IgE (omalizumab), le metilxantine a lento rilascio (teofillina, aminofillina, bamifillina), i cromoni (cromoglicato di sodio, nedocromile), gli anticolinergici (ipratropio, oxitropio).

L'obiettivo della terapia asmatica è quello di indurre la remissione della malattia (riduzione della sintomatologia e prevenzione degli attacchi acuti d'asma) e di salvaguardare la funzionalità respiratoria ricorrendo ad uno o più farmaci che riescano a coniugare efficacia e sicurezza. Adattando la terapia farmacologica all'andamento dell'asma è possibile ottenere il controllo della malattia in una percentuale elevata di pazienti (Bateman et al., 2004). La rivalutazione periodica del paziente asmatico diventa quindi un aspetto fondamentale del trattamento dell'asma.

L'asma bronchiale è una malattia eterogenea perchè può presentare caratteristiche differenti a seconda della presenza di comorbidità (rinite, reflusso gastroesofageo, obesità), di abitudini comportamentali (fumo), di fattori scatenanti (asma da sforzo), del tipo di infiammazione (asma eosinofila o neutrofila). Le diverse tipologie di asma richiedono interventi terapeutici mirati per mantenere sotto controllo la malattia permettendo al paziente una qualità di vita soddisfacente, soprattutto per categorie “deboli” come i bambini e gli anziani.

L'asma bronchiale può essere classificata in base al grado di controllo che si riesce ad ottenere con la terapia (asma controllata, poco controllata, non controllata) e in base alla gravità della malattia che dipende da un insieme di fattori quali presenza di sintomi nelle ore diurne e notturne, limitazioni delle attività quotidiane, frequenza delle riacutizzazioni, funzionalità polmonare (FEV1 e PEF). Sulla base di questi parametri le linee guida GINA hanno classificato l'asma secondo 4 gradi di gravità crescente (intermittente, lieve persistente, moderato persistente e grave persistente) che vanno da una frequenza di sintomi diurni e notturni sporadici (rispettivamente meno di una volta alla settimana e di due volte al mese) nel grado più lieve fino a sintomi diurni continui e sintomi notturni frequenti nel caso di pazienti con asma grave e valori di FEV1 >/= 80% del predetto in caso di asma lieve a valori di FEV1</= 60% nell'asma grave (Linee Guida Gina, 2009).

La terapia per il trattamento dell'asma bronchiale, quindi, parte da tre aspetti fondamentali: la sintomatologia (tipo e frequenza dei sintomi), l'aderenza alla terapia (compliance), la presenza di altre patologie (comorbidità) o di fattori che possano influenzare negativamente la malattia.

I corticosteroidi per inalazione in monoterapia o in associazione ai beta2-agonisti a lunga durata d'azione (LABA) e gli antagonisti dei leucotrieni sono indicati per il controllo dell'asma; i beta2-agonisti a breve durata d'azione, i glucocorticoidi per via sistemica e gli anticolinergici sono indicati per il trattamento dell'attacco acuto dell'asma; l'omalizumab, i glucocorticoidi orali, la teofillina e i cromoni sono indicati per specifici sottogruppi di pazienti.

I corticosteroidi per inalazione (beclometasone, budesonide, flunisolide, fluticasone) sono i farmaci di prima linea per il trattamento del paziente con sintomi asmatici persistenti, indipendentemente dalla gravità della malattia. I corticosteroidi sono farmaci antinfiammatori e immunomodulanti; riducono l'infiammazione delle vie aeree e migliorano la funzione polmonare, ma non impediscono il rimodellamento tissutale, riducono il tasso di riacutizzazioni e la mortalità per asma (Guilbert et al., 2006; Busse et al., 2008).

Nel paziente adulto la dose di beclometasone varia da 100-200 mcg/die a 1000-2000 mcg/die, dipendentemente anche dalla formulazione (gas propellente: clorofluorocarburi (CFC) oppure idrofluoroalcani (HFA)); la dose di budesonide varia da 200-400 mcg/die a 800-1600 mcg/die; la dose di flunisolide varia da 500-1000 mcg/die a oltre 2000 mcg/die; la dose di fluticasone varia da 100-250 mcg/die a 500-1000 mcg/die.

Nei casi più gravi di asma bronchiale si somministrano glucocorticoidi per via sistemica e ossigeno terapia.

I LABA (salmeterolo, formoterolo) sono indicati solo in associazione terapeutica con i corticosteroidi inalatori; la monoterapia è controindicata per il rischio di riacutizzazione grave dell’asma anche con esito mortale.

La dose di salmeterolo nel paziente adulto è pari a 100 mcg/die e quella di formoterolo varia da 24 mcg/die a 48 mcg/die. In commercio sono disponibili specialità contenenti l’associazione salmeterolo più fluticasone e l’associazione formoterolo più budesonide oppure beclometasone. L'associazione budesonide/formoterolo è indicata sia come terapia per il controllo dell'asma sia, negli stessi pazienti, come trattamento d'urgenza (terapia SMART).

I beta2-agonisti a breve durata d’azione (salbutamolo, terbutalina, fenoterolo) rappresentano la categoria di farmaci indicati in caso di urgenza (attacco asmatico), eventualmente in associazione ad anticolinergici a rapida azione. Il farmaco più utilizzato è rappresentato dal salbutamolo somministrato per via inalatoria alla dose di 100-200 mcg fino a 4 volte nell’arco delle 24 ore. Negli attacchi acuti d’asma, la dose massima somministrabile per via inalatoria non deve superare i 40 mg. Il farmaco può essere somministrato anche per via intramuscolare o sottocutanea (500 mcg ripetibili ogni 4 ore) oppure per iniezione endovenosa lenta (250 mcg ripetibili) negli adulti e per iniezione endovenosa lenta nei bambini (età > 2 anni: 15 mcg/kg fino ad un massimo di 250 mcg; età < 2 anni 5 mcg/kg).

Gli antileucotrieni (montelukast, zafirlukast) sono particolarmente indicati nell'asma in età pediatrica, nell'asma da sforzo e in quella di recente insorgenza e nell'asma in associazione a rinite.

La dose raccomandata nel trattamento dell’asma bronchiale di montelukast è pari a 10 mg/die nell’adulto, a 5 mg/die oppure 4 mg/die rispettivamente nel bambino di età compresa fra 6 e 14 anni e fra 6 mesi e 5 anni. La dose di zafirlukast è pari a 40-80 mg/die negli adulti e nei ragazzi con più di 12 anni.

Gli anticolinergici (ipratropio e oxitropio) sono utilizzati nel trattamento dell’asma come farmaci broncodilatatori. Derivano dall’atropina (impiegata nel passato come spasmolitico in caso di asma) e possiedono una durata d’azione di 4-8 ore. Possono essere utilizzati da soli o in associazione ai beta 2 agonisti a breve durata d’azione.

In condizioni di sintomatologia sporadica, è indicato un trattamento farmacologico al bisogno con beta2-agonisti a breve durata d'azione. Se i sintomi sono lievi ma frequenti si passa ad un trattamento per via inalatoria con corticosteroidi a basso dosaggio. In caso di mancato controllo dell'asma, si associa al trattamento corticosteroideo a basso dosaggio quello con beta2-agonisti a lunga durata d'azione (LABA). Solo successivamente,se la risposta del paziente non è soddisfacente, si inizia ad aumentare la dose di corticosteroide inalatorio. Opzioni terapeutiche alternative al trattamento sono rappresentati dagli antileucotrieni o dai cromoni in monoterapia (in alternativa ai corticosteroidi a basso dosaggio) oppure in associazione ai corticosteroidi a basso dosaggio (in alternativa ai corticosteroidi a basso dosaggio più LABA). Al trattamento con corticosteroidi a dosaggio intermedio più LABA può essere aggiunto uno o più antileucotriene oppure la teofillina a lento rilascio, mentre l'omalizumab e i corticosteroidi per via orale possono essere aggiunti ad un trattamento con corticosteroidi ad altro dosaggio e LABA che non risulti sufficiente (Linee Guida GINA, 2009).

Molti dei farmaci utilizzati per il trattamento dell’asma sono somministrati per via inalatoria. La quantità di farmaco che raggiunge l’albero tracheobronchiale dipende da diversi fattori quali la dimensione delle particelle inalate, il dispositivo di inalazione utilizzato e la manualità del singolo paziente. Il dispositivo per l’inalazione del farmaco deve essere scelto in base all’età del paziente, alla presenza di eventuali problemi motori o cognitivi). L’erogazione del farmaco può avvenire tramite aerosol dosati (attivazione manuale o con l’atto respiratorio), inalatori per polveri o nebulizzatori. Nell’aerosol dosato il farmaco viene inalato insieme ad un propellente in quantità prestabilite per ogni erogazione; tale aerosol può inoltre essere impiegato da solo oppure insieme ad ulteriori dispositivi. I propellenti usati sono due: i clorofluorocarburi (CFC) e gli idrofluoroalcani (HFA). I CFC sono stati vietati per l’impatto sullo strato di ozono atmosferico; il loro utilizzo è consentito esclusivamente per i dispositivi per l’asma e la BPCO. Nei soggetti sani i CFC sono associati ad una deposizione maggiore rispetto agli HFA a a livello della cavità orale (orofaringe) e minore a livello polmonare (Leach, 1998). Gli aerosol dosati pressurizzati possono essere utilizzati con dei dispositivi aggiuntivi, gli spaziatori, che servono a rallentare la velocità di inalazione dell’aerosol per favorire l’evaporazione del gas propellente e far depositare nello spaziatore le particelle di farmaco più grandi che altrimenti si fermerebbero nella cavità orofaringea.

Corticosteroidi per via inalatoria:
• beclometasone dipropionato (Becotide, Bemedrex, Clenil, Clenil Compositum, Clenil Jet, Clenilexx, Formodual, Foster, Inuver, Prontinal)
• budesonide (Aircort, Assieme, Assieme Mite, Bodinet, Bodix, budesonide, Budexan, Budiair, Budineb, Busoded, Miflo, Miflonide, Pulmaxan, Sinestic, Sinestic Mite, Spirocort, Symbicort, Xavin)
• Ciclesonide (Alvesco)
• Flunisolide (Aerflu, Aerolid, Asmaflu, Assolid, Astian, Careflu, Charlyn, Citiflux, Doricoflu, Eliosid, Euroflu, Flunigar, Flunisolide, Flunitop, Forbest, Givair, Kaimil, Levonis, Lunibron, Multinebulgen, nambrol, Nebulcort, Nebulgen, Nereflun Nisolid Monodose, Nisoran, Plaudit, Plenaer, Pulmist, Saflineb, Turm, Ventoflu)
• fluticasone (Aliflus, Flixotide, Fluspiral, Seretide)
• Mometasone (Asmanex)

Beta2-agonsti a lunga durata d'azione (LABA):
• Salmeterolo (Aliflus, Arial, Salmetedur, seretide, Serevent)
• formoterolo (Assieme Mite, Assieme, Atimos, Eolus, Evervent, Foradil, Formodual, formoterolo, formoterolo Viatris, Forotan, Fortasint, Foster, Inuver, Kurovent, Levovent, Liferol, Oxis, Sinestic, Sinestic Mite, Symbicort, Symbicort Mite)

Beta2-agonisti a breve durata d'azione:
• salbutamolo (Almedia, Biwind, Breva, broncovaleas, Clenil compositum, Inasal, Naos, Nefes, Plenaer, salbutamolo Sandoz, Sosaria, Ventmax, Ventolin)
• Terbutalina (Bricanyl)
• Fenoterolo (Dosberotec, Diovent)

Beta2-agonisti a durata d’azione intermedia
• Clenbuterolo (Monores)

Broncodilatatori adrenergici
• isoprenalina (Isoprenalina)

Anticolinergici:
• Ipratropio Bromuro (Almedia, Atem, Biwind, Breva, Duovent, Inasal, Naos, Nefes, Sosaria)
• Oxitropio Bromuro (Oxivent)

Antileucotrieni:
• montelukast (Lukair, Lukasm, Montegen, Singulair)
• Zafirlukast (Accoleit, Zafirst)

Metilxantine:
• Aminofillina (Aminofillina, Aminomal, Tefamin)
• Bamifillina (Bamifix, Briofil)
• Doxofillina (Ansimar, Doxofillina, Doxovent)
• Teofillina (Aminomal, Diffumal, Euphyllina, Respicur, Theo-Dur, Theolair)

Anticorpi monoclonali anti IgE:
• Omalizumab (Xolair)

Cromoni
• Cromoglicato sodico (Lomudal)
• Nedocromile (Tilade)