Asma
Cause
Quali sono le cause dell'Asma?
L’asma bronchiale è causata dal contatto ripetuto con sostanze (pollini, acari, animali) o dall’esposizione a condizioni ambientali (fumo, inquinamento, stress, aria fredda, infezioni, sforzo fisico) in grado di indurre uno stato persistente di infiammazione delle vie aeree (bronchi). Il perchè alcuni individui, a parità di condizioni manifestino l’asma e altri no è ancora oggetto di dibattito nella comunità scientifica. Sicuramente la predisposizione individuale su base genetica (familiarità) gioca un ruolo fondamentale. I bambini con atopia (reazione cutanea o respiratoria eccessiva a sostanze che normalmente sono innocue) presentano un rischio maggiore di manifestare negli anni successivi asma bronchiale.
Quando una sostanza in grado di provocare una reazione allergica (allergene) o qualsiasi altro fattore scatenante (es. fumo, inquinanti, aria fredda) entra in contatto con la mucosa bronchiale, questa reagisce rapidamente con una serie di eventi che prendono il nome di attacco asmatico. Durante l’attacco asmatico si verifica contrazione della muscolatura liscia bronchiale ed edema della mucosa che portano a restrizione del lume bronchiale e a ristagno di muco con conseguente riduzione del passaggio di aria. L’intervento dell’attacco acuto è farmacologico e richiede la somministrazione di farmaci in grado di indurre un rapido rilassamento della muscolatura bronchiale. I farmaci utilizzati comprendono broncodilatatori per via inalatoria, e, nei casi più gravi, steroidi per via sistemica (intramuscolare o endovenosa).
In un paziente in terapia farmacologica per il controllo dell’asma bronchiale, l’attacco asmatico deve rappresentare un episodio saltuario. Se la frequenza degli attacchi asmatici è elevata, è probabile che la terapia farmacologica non sia adeguata e che la cura debba essere rivalutata.
Le cause dell’asma possono essere di tipo “individuale“ o “ambientale“.
Le cause “individuali“ predispongono allo sviluppo dell’asma e comprendono familiarità (predisposizione genetica), sesso femminile, etnia, rinite, obesità, reflusso gastroesofageo.
La presenza di uno o più familiari con asma o atopia (es. dermatite atopica) aumenta il rischio di asma. L’asma a sua volta può costituire un fattore di rischio per reazioni allergiche gravi. Nei bambini asmatici l’incidenza di anafilassi da allergia alimentare è risultata maggiore rispetto a quella osservata nei bambini non asmatici (33% vs 21%) (Hourihane et al., 2002). Nelle reazioni anafilattiche gravi il farmaco d’elezione è rappresentato dall’adrenalina iniettabile; nei pazienti con asma in terapia corticosteroidea (asma controllata) la comparsa di reazioni allergiche di natura alimentare, anche lievi, secondo alcuni autori, costituirebbe un’indicazione sufficiente per la prescrizione di adrenalina (Ewan, Clark, 2001).
Anche la rinite è una comorbidità spesso presente nei pazienti asmatici arrivando a percentuali di coesistenza dell’80%. I processi infiammatori sottesi dalle due patologie sono in parte sovrapponibili e la rinite è considerata un fattore di rischio di asma.
L’obesità risulta un fattore di rischio per l’asma sia nella popolazione pediatrica sia in quella adulta. Dai dati forniti dai reparti di Medicina d’Urgenza, relativamente ad un range di età dei pazienti compresa fra i 5 e i 17 anni, ricoverati per attacco acuto d’asma, la prevalenza dell’obesità è risultata maggiore rispetto a quella della popolazione generale (23% vs 9-15%, p < 0,001) (Ginde et al., 2010).
Nei pazienti obesi (indice di massa corporea, BMI, >/=30) la diminuzione del peso si accompagna ad un miglioramento dei sintomi asmatici e della funzione polmonare e ad un minor consumo di farmaci per l’asma rispetto ai pazienti normopeso (BMI<25) (odds ratio, OR, per permanenza di sintomi asmatici: 1,66 (IC 95% 1,09-2,54); OR per giornate lavorative perse 1,35 (IC 95% 1,01-1,81); OR per consumo di beta agonisti a breve durata d’azione 1,36 (IC 95% 1,06-1,75); OR per consumo di corticosteroidi per inalazione 1,34 (IC 95%1,01-1,85); OR per remissione dei sintomi 0,56 (IC 95% 0,38-0,82); OR per persistenza di asma grave 1,42 (IC 95% 1,05-1,90)) (Taylor et al., 2008).
In un altro studio che ha seguito più di 12.000 persone in Svezia, divise in tre macrogruppi a seconda dell’età (16, 30-39, 60-69 anni), l’indice di massa corporea è stato confermato come fattore indipendente di rischio di asma (rischio relativo RR 1,49 IC 95% 1,25-1,77 per range interquartile). Nella stessa analisi anche il fumo (RR 1,37 IC 95% 1,12-1,68) e il reflusso gastroesofageo notturno (RR 2,16 IC 95% 1,72-2,72) sono risultati essere fattori di rischio indipendente di asma bronchiale. L’impatto dell’indice di massa corporea e del reflusso gastroesofageo notturno è risultato più significativo per le due categorie di pazienti adulti (30-39 e 60-69 anni), così come il consumo di frutta e pesce è risultato un possibile fattore di prevenzione per l’insorgenza di asma in età adulta (Uddenfeldt et al., 2010).
In uno studio prospettico volto ad indagare la possibile influenza dell’obesità sull’asma bronchiale sono emerse le seguenti osservazioni: nella popolazione pediatrica il sovrappeso o l’obesità non sono risultati influenzare la gravità dell’asma, gli indici spirometrici, la qualità di vita e il ricorso all’assistenza sanitaria; nella popolazione adulta, l’obesità è risultata correlata a un peggioramento della qualità di vita e alla capacità vitale forzata, mentre non ha evidenziato correlazione con gravità dell’asma o ricorso all’assistenza sanitaria (Peters et al., 2011).
Poichè i marker noti di infiammazione per obesità e asma sono differenti sono stati ipotizzati meccanismi diversi, forse correlati all’immunità innata (Sutherland et al., 2008). Al di là di questo aspetto, l’obesità modificando i processi che portano a miorilassamento della muscolatura liscia bronchiale e favorendo la comparsa di reflusso gastroesofageo, può influenzare negativamente la capacità di controllare la sintomatologia asmatica.
Circa la metà dei pazienti con asma bronchiale presenta reflusso gastroesofageo. Le ipotesi proposte per spiegare l’associazione fra asma e reflusso gastroesofageo sono due: la prima vede i sintomi respiratori come conseguenza della malattia gastrointestinale (aspirazione del contenuto gastrico nei bronchi), la seconda invece considera la malattia respiratoria come un riflesso causato dal passaggio del contenuto acido gastrico nella parte inferiore dell’esofago.
Le cause “ambientali“ dell’asma bronchiale comprendono l’esposizione ad allergeni (sostanze riconosciute come fonte di allergie come pollini, polvere, acari, pelo di animale), farmaci, fumo di tabacco, inquinamento, stress, aria fredda, infezioni, sforzo fisico. Fra questi fattori il contatto con sostanze allergeniche costituisce la causa principale per lo sviluppo dell’asma.
Gli allergeni favorendo la sensibilizzazione del soggetto con predisposizione all’asma provocano la manifestazione clinica della malattia. Secondo alcuni autori, il contatto con gli animali nei primi anni di vita, potrebbe ridurre il rischio di asma bronchiale nei bambini con predisposizione a sviluppare l’asma da ipersensibilità al pelo animale.
In alcuni pazienti la somministrazione di particolari categorie di farmaci può provocare l’asma bronchiale come reazione di ipersensibilità. L’acido acetilsalicilico e gli antinfiammatori non steroidei (FANS) possono provocare una reazione asmatica in pazienti sensibili in percentuali variabili dal 5 al 20% nota come “ipersensibilità all’aspirina” (Kowalski, Makowska, 2006). La presenza di polipi nasali aumenta il rischio di asma da acido acetilsalicilico e FANS (30%). I FANS associati ad asma da ipersensibilità sono quelli con attività inibitoria più marcata verso la cicloossigenasi 1 (COX-1) e comprendono ketoprofene, naprossene e indometacina. I FANS con rischio minore di scatenare la reazione di “ipersensibilità da aspirina” sono quelli con selettività d’azione verso la cicloossigenasi 2 (COX-2) e comprendono i coxib e tra i FANS non selettivi la nimesulide e il meloxicam (Kowalski, Makowska, 2006).
L’inquinamento sta acquisendo rilevanza sempre maggiore come causa/fattore scatenante di malattia respiratoria, inclusa l’asma. In uno studio che ha valutato l’impatto a breve termine dei più importanti inquinanti presenti nell’aria, NO2, PM10 e ozono, in diverse città italiane, è emersa una stretta associazione fra contenuto di NO2 dell’aria e ricovero ospedaliero per asma (incremento dei ricoveri pari al 7,62%), in particolare nella popolazione pediatrica (incremento dei ricoveri entro i primi 5 giorni dall’amento dei livelli di NO2 pari all’8,8%) (limite massimo di contenuto di NO2 nell’aria: 40 mcg/m3) (Progetto EpiAir, 2009). In un altro studio, l’esposizione nel primo anno di vita ad inquinanti atmosferici (CO, NO, NO2, PM10, SO2, carbone) è stato associato ad un aumento del rischio di asma bronchiale nei bambini; il rischio maggiore è stato osservato per gli inquinanti da traffico (CO, NO, NO2) (Clark et al., 2010). Un’analisi simile, che ha valutato l’influenza di diversi inquinanti atmosferici sulla salute dei bambini in età scolare (9-11 anni) ha evidenziato l’associazione fra tali inquinanti e incidenza cumulativa di asma e iperreattività bronchiale da sforzo (SO2, PM10, NOx, CO e benzene), di dermatite atopica (benzene, PM10, NO2, NOx and CO), di sensibilizzazione ai pollini (PM10, benzene) e di rinite allergica (PM10) (Charpin et al., 2009).
Il fumo attivo aumenta del 20% il rischio di asma bronchiale, in particolare nei pazienti che soffrono di rinite allergica. In uno studio clinico che ha valutato l’impatto del fumo di sigaretta in pazienti con rinite allergica, l’esposizione al fumo è risultato un fattore di rischio indipendente di asma e il rischio è risultato aumentare con l’aumento dell’esposizione al tabacco (odds ratio, OR 2,05 per un’esposizione di 1-10 pacchetti di sigarette/anno: OR 3,71 per un’esposizione di 11-20 pacchetti di sigarette/anno; OR 5,05 per un’esposizione pari o superiore a 21 pacchetti di sigarette/anno) (Polosa et al., 2008).
Sulla base di alcuni dati di letteratura, anche l’alimentazione e l’uso di determinati farmaci sembrano favorire la comparsa di asma bronchiale. Un’alimentazione povera di sostanze antiossidanti, basata su un’elevata percentuale di cibi raffinati e caratterizzata da una prevalenza di acidi grassi polinsaturi della serie n-6 (PUFA) (oli vegetali) a scapito di acidi grassi polinsaturi della serie n-3 (n-3 PUFA) (pesce) è stata associata ad aumento del rischio di asma e atopia. L’analisi delle abitudini alimentari della popolazione scolastica di età compresa fra 10 e 12 anni, condotta in Grecia, ha evidenziato una riduzione del 16% della probabilità di sviluppare l’asma per ogni punto di incremento in più della scala KIDMED (Mediterranean and Diet Quality Index), indice che misura l’aderenza alla dieta mediterranea. I benefici dovuti alla dieta mediterranea sono stati osservati sia nelle aree urbane (odds ratio, 0,81 IC 95% 0,73-0,91) sia nelle aree rurali (odds ratio 0,87 IC 95% 0,75-1,00) (Grigoropoulou et al., 2011).
La diversa distribuzione dell’asma fra zona urbana e zona rurale è stata riscontrata anche nella popolazione scolare di età compresa fra 6 e 10 anni in uno studio condotto in Canada (prevalenza di asma: 17,7% nelle zone urbane vs 15,6% nelle zone nelle zone suburbane vs 14,8% nelle zone rurali). Le abitudini comportamentali (attività fisica adeguata vs vita sedentaria), l’esposizione al fumo passivo e il tipo di dieta (consumo di frutta e verdura e di latte intero) sono risultati fattori di rischio indipendenti nello sviluppo dell’asma bronchiale (un’adeguata attività fisica e una dieta ricca in frutta e verdura e latte hanno evidenziato un effetto protettivo verso la comparsa di sintomi asmatici) (Lawson et al., 2011).
Alcuni studi epidemiologici suggerirebbero un aumento della probabilità di sviluppare asma in seguito ad esposizione a paracetamolo sia nella popolazione pediatrica sia in quella adulta. Quest’osservazione comunque richiede un approfondimento ulteriore. L’analisi di studi trasversali (13), di coorte (4) e di caso-controllo, per un totale di 425.000 pazienti, ha indicato un odds ratio aggregato per l’asma bronchiale pari a 1,63 (IC 95% 1,46-1,77) nei pazienti che assumono paracetamolo. Considerando la popolazione pediatrica con diagnosi di asma, il rischio (odds ratio) di sviluppare l’asma è risultato pari a 1,60 (IC 95% 1,48-1,74) nei bambini che avevano utilizzato il paracetamolo nell’anno precedente la diagnosi e pari a 1,47 (IC 95% 1,36-1,56) nei bambini con un anno di età. Un solo studio fra quelli analizzati ha evidenziato correlazione fra dose elevata di paracetamolo e asma bronchiale nella popolazione pediatrica (odds ratio pari a 3,23 IC 95% 2,9-3,6). Negli studi considerati il rischio di asma e di respiro sibilante nei bambini esposti a paracetamolo in utero è risultato, rispettivamente, pari a (odds ratio) 1,28 (IC 95% 1,16-41) e a 1,50 (IC 95% 1,10-2,05) (Etminan et al., 2009).
Il ricorso diffuso alla somministrazione di antibiotici nei primi anni di vita del bambino è stato considerato un possibile fattore di rischio per lo sviluppo di asma bronchiale. In uno studio che ha preso in considerazione la popolazione scolastica fra i 5 e i 10 anni, il rischio (odds ratio) di asma è risultato di 4,05 (IC 95% 1,55-10,59) nei bambini trattati con antibiotici nel primo anno di vita e di 1,64 (IC 95% 0,60-4,46) nei bambini che avevano assunto terapie antibiotici a partire dal secondo anno di vita rispetto a bambini mai trattati con antibiotici. Anche il numero di cicli di antibiotico nel primo anno di vita è risultato correlato al rischio di asma: odds ratio di 2,27 (IC 95% 1,14-4,51) nel caso di 1-2 cicli di antibiotici, odds ratio di 4,02 (IC 95% 1,57-10,31) per 3 o più cicli di antibiotici (Wickens et al., 1999).
In una metanalisi che ha considerato 18 studi clinici di tipo longitudinale (studi di coorte e studi caso-controllo), il rischio di sviluppare asma bronchiale o respiro sibilante in pazienti precedentemente trattati con antibiotici è risultato (odds ratio) pari a 1,27 (IC 95% 1,12-1,43). L’eliminazione degli studi in cui i sintomi asmatici hanno comportato una prescrizione di antibiotici e di quelli in cui un’infezione respiratoria trattata con antibiotici è risultata la causa scatenante la sintomatologia asmatica, ha comportata una riduzione della misura di rischio per asma o respiro sibilante (odds ratio 1,12, IC 95% 0,93-1,23) (Penders et al., 2011).
L’esposizione agli antibiotici nei primi sei mesi di vita è risultata associata ad un rischio (odds ratio) di asma, a 6 anni di età, pari a 1,52 (IC 95% 1,07-2,16) in uno studio di coorte che ha arruolato 1401 bambini americani. Il valore di odds ratio è risultato pari a 1,66 (IC 95% 0,99-2,79) nel gruppo di bambini con asma diagnosticato dopo i 3 anni di età e analogo valore è stato riscontrato nei bambini che non avevano avuto episodi infettivi respiratori nel primo anno di vita. Considerando i bambini con anamnesi familiare negativa di asma, il rischio fra uso di antibiotici e diagnosi di asma a 6 anni è risultato pari a 1,89 (IC 95% 1,00-3,58). Nella stessa coorte di bambini, l’odds ratio per test allergici positivi, ematici o cutanei, è risultato di 1,59 (IC 95% 1,10-2,28) (Risnes et al., 2011).
Esiti analoghi sono stati riportati anche in un altro studio clinico, precedente, di ampie dimensioni che ha cercato di fare il punto sulla prevalenza globale di asma bronchiale, rinocongiuntivite ed eczema nella popolazione pediatrica. Lo studio è stato condotto tramite la compilazione di idonei questionari che facevano riferimento ad una popolazione pediatrica di oltre 190.000 unità, proveniente da 29 paesi differenti. L’odds ratio fra uso di antibiotici nel primo anno di vita e comparsa di sintomi asmatici (respiro sibilante nei 12 mesi precedenti la raccolta dei dati) all’età di 6-7 anni è risultato di 1,96 (IC 95% 1,85-2,07). Tale valore è sceso a 1,70 (IC 95% 1,60-1,80) aggiustando il dato per altri fattori di rischio noti di asma. Risultati simili sono stati riscontrati per asma grave (odds ratio 1,82 IC 95% 1,67-1,98), mentre l’influenza dell’uso di antibiotici è risultata meno marcata per rinocongiuntivite (odds ratio 1,56 IC 95% 1,46-1,66) ed eczema (odds ratio 1,58 IC 95% 1,33-1,56) (Foliaki et al., 2009).
Non tutti gli studiosi condividono l’ipotesi di una correlazione fra uso precoce di antibiotici e aumento della probabilità di manifestare sintomi asmatici. Secondo alcuni l’associazione osservata negli studi clinici in realtà potrebbe essere attribuita al protocollo metodologico dello studio clinico stesso (Su et al., 2010).
Le infezioni virali delle vie respiratorie, in particolare sostenute da rhinovirus e dal virus respiratorio sinciziale, sono riconosciute essere causa di respiro sibilante nei bambini più piccoli, in particolare se presente anamnesi familiare positiva per asma o atopia. In uno studio clinico che ha seguito 259 bambini dalla nascita fino ai 6 anni, ha evidenziato come il 90% dei bambini con respiro sibilante riconosce una causa virale e il 90% dei bambini con infezione da rhinovirus e respiro sibilante nei primi 3 anni di vita ha una diagnosi di asma a 6 anni di età (Jackson et al., 2008).
Alcuni dati epidemiologici suggeriscono un ruolo causale della terapia ormonale sostituiva (TOS o HRT) nello sviluppo dell’asma nelle donne in menopausa (OR compreso fra 1,38 e 1,59) (Tattersfield, 2010). L’analisi dei dati provenienti dallo studio clinico E3N, studio di coorte prospettico condotto in Francia sui fattori di rischio per tumore nelle donne, ha evidenziato una significativa associazione fra uso di soli estrogeni e rischio di asma. La terapia ormonale sostitutiva è risultata correlata ad un aumento del rischio di insorgenza di asma pari a (Hazard Ratio, HR) 1,20 (IC 95% 0,98-1,46), mentre la terapia estrogenica ad un aumento di rischio (HR) di 1,54 (IC 95% 1,13-2,09) che sale a (HR) 1,80 (IC 95% 1,18-2,93) nelle donne non fumatrici (Romieu et al., 2010).
