Ombitasvir

Farmacologia - Come agisce Ombitasvir?

Ombitasvir è un farmaco ad azione antivirale diretta contro il virus dell’epatite C (HCV). In particolare è un inibitore della proteina NS5A, che gioca un ruolo nella replicazione virale e nella successiva formazione delle particelle virali (Gentile et al., 2014).

Storicamente l’epatite C veniva trattata con interferone alfa e ribavirina. Dal 2011 sono stati resi disponibili i primi antivirali ad azione diretta, che esercitano la loro azione inibendo proteine specifiche del virus dell’epatite C. Nel 2014 in America e in Europa è stato approvato il regime di trattamento della triade ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, in associazione o meno a ribavirina (Lam et al., 2015). Questo regime comprende tre farmaci antivirali ad azione diretta: ombitasvir, paritaprevir e dasabuvir, che agiscono contro 3 bersagli differenti. Il regime con solo ombitasvir e paritaprevir, invece, è indicato per il trattamento del virus HCV di genotipo 4.

La potenza del farmaco è stata valutata in alcuni studi biochimici condotti in vitro incubando colture di cellule, contenenti repliconi del virus HCV, con l’ombitasvir. È stato misurato un valore EC50 (concentrazione necessaria per ottenere il 50% dell’effetto massimo inibitorio) pari a 14,1 pM per il genotipo 1a, 5 pM per il genotipo 1b e 1,7 pM per il genotipo 4. La potenza minore è stata quella verso il genotipo 6 (Krishnan et al., 2015).

Attraverso altri saggi condotti con le colture cellulari è stato possibile individuare le varianti del gene NS5A che conferiscono resistenza al trattamento con l’ombitasvir.

In seguito è stata condotta un’analisi delle varianti di resistenza presenti nei virus HCV di genotipo 1 nei pazienti infetti e trattati con la triade ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir. La presenza di varianti basali (non emergenti in corso di trattamento) non sembra influire sull’efficacia della terapia. In nessuno dei soggetti trattati sono stati individuati virus con tutte le proteine target resistenti (Krishnan et al., 2015a).

L’efficacia delle terapie comprendenti ombitasvir nel trattamento delle epatiti C croniche è stata misurata in clinica attraverso la risposta virologica sostenuta (SVR), che corrisponde all’assenza di virus dopo 12 settimane dalla fine del trattamento (SVR12) (Smith, Lim, 2015).

Trattamento epatite C di genotipo 1
L’efficacia della terapia con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in combinazione con dasabuvir, con o senza ribavirina, per il virus HCV di genotipo 1, è stata valutata in sei trial clinici di fase III.

Nello studio SAPPHIRE-I, condotto su pazienti infetti da HCV di genotipo 1 in prima linea di trattamento, il regime politerapico, confrontato con il placebo, è risultato efficace, ottenendo una SVR12 superiore al 95% (Feld et al., 2014).

Con lo studio PEARL-III si è effettuato un confronto tra il regime politerapico con ribavirina e il regime senza ribavirina in pazienti affetti dal virus HCV di genotipo 1b, non cirrotici. La SVR12 è stata raggiunta nel 100% dei casi trattati senza ribavirina e nel 99,5%  con anche ribavirina (Ferenci et al., 2014).

Lo stesso studio è stato inoltre condotto per i pazienti senza cirrosi infetti dal virus di genotipo 1a (PEARL IV). In questo caso la SVR12 è stata raggiunta nel 97% dei pazienti trattati con dasabuvir e la triade con ribavirina e nel 90,2% dei pazienti trattati con dasabuvir e la triade, ma senza ribavirina (Ferenci et al., 2014).

L’efficacia di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in associazione a  dasabuvir e ribavirina è stata anche valutata come trattamento di seconda linea, in pazienti infetti da HCV di genotipo 1 non cirrotici già sottoposti a terapia con peginterferone e ribavirina, alla quale erano risultati scarsamente responsivi o inizialmente responsivi e in seguito andati incontro a recidiva. In questo studio, denominato SAPPHIRE II, la politerapia comprensiva di ombitasvir ha mostrato un’efficacia di SVR12 pari al 96,3% (Zeuzem et al., 2014).

Nello studio PEARL II che, invece, è stato condotto solo su pazienti infetti da genotipo 1b, le percentuali di SVR12 sono risultate simili tra terapia con ribavirina e terapia senza ribavirina, intorno al 95% (Andreone et al., 2014).

Nello studio denominato TURQUOISE II il trattamento con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir più dasabuvir e ribavirina è stato somministrato per 12 o 24 settimane in pazienti affetti da epatite C di genotipo 1, con cirrosi compensata, al primo o al secondo trattamento. Nel gruppo di pazienti che hanno ricevuto il trattamento per 12 settimane è stata ottenuta la SVR12 nel 91,8% dei casi, mentre nell’altro gruppo nel 96,5%; i tassi di recidiva sono stati simili nei due gruppi (Poordad et al., 2014).

L’elevata efficacia (SVR12 >90%) del trattamento dell’epatite C causata da infezione di HCV di genotipo 1 con la triade comprensiva di ombitasvir è stata confermata anche negli studi condotti su pazienti co-infetti da HCV/HIV (Sulkowski et al., 2015) e nei pazienti trapiantati di fegato (Kwo et al., 2014).

Trattamento epatite C di genotipo 4
L’efficacia del trattamento con ombitasvir, associato a paritaprevir e ritonavir, nel trattamento dell’infezione da HCV di genotipo 4 è stata studiata nello studio PEARL-I, condotto su pazienti senza cirrosi. In questo studio il trattamento con la triade è stato confrontato rispetto al trattmento con la triade con l‘aggiunta di ribavirina. La SVR12 è stata ottenuta nel 100% dei pazienti trattati con ribavirina e nel 90% dei pazienti dell’altro gruppo (Hézode et al., 2015). I risultati hanno stabilito che la terapia con ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir e ribavirina è efficace per i pazienti infetti da HCV di genotipo 4.