Etanercept

Enbrel

Farmacologia - Come agisce Etanercept?

L’etanercept è una versione ricombinante del recettore umano solubile del fattore di necrosi tumorale alfa (Tumor necrosis factor alfa– TNFalfa). Il TNFalfa è una citochina naturale coinvolta nel processo infiammatorio e nella risposta immunitaria, secreta da macrofagi e da linfociti T attivati.

Esistono due tipi di recettori per il TNFalfa: il recettore con peso di 55 Kilodalton (p55) e il recettore con peso di 75 Kilodalton (p75). Entrambi i recettori, che sono 2 proteine, presentano una forma legata alla membrana cellulare e una forma solubile. Si ritiene che l’attività biologica del TNFalfa sia regolata dall’interazione con il recettore solubile.

L’etanercept è la forma solubile dimerica del recettore p75 del TNFalfa e può legare due molecole di TNFalfa; mostra un’affinità di legame per il TNFalfa maggiore di quella del recettore naturale solubile TNFR p75. In vitro, inibisce l’attività del TNFalfa e, in vivo, ha mostrato attività antiinfiammatoria in diversi processi tra cui l’artrite indotta dal collagene murino.

L’etanercept è anche in grado di modulare la risposta biologica indotta dal TNFalfa, tra cui l’espressione dell’adesione di molecole responsabili della migrazione leucocitaria, regola i livelli sierici di citochine (IL-6) e i livelli sierici di matrici metalloproteinasi-3 (MMP-3 o stromelisina).

L’etanercept non modifica la produzione di TNF alfa né la sua concentrazione sierica.

L’etanercept è una proteina di fusione dimerica, formata dalla porzione extracellulare del recettore del fattore di necrosi tumorale alfa (TNFR) combinata alla parte Fc (parte costante) dell’IgG1 umana. La fusione con la parte Fc dell’immunoglobulina G1 consente di aumentare l’emivita plasmatica dell’etanercept

L’etanercept, ottenuto tramite la tecnica del DNA ricombinante è formato da 934 aminoacidi con un peso molecolare apparente di circa 150 Kilodaltons.

L’etanercept si lega specificamente al TNFalfa bloccando l’interazione di quest’ultimo con il suo recettore cellulare (Camussi, Lupia, 1998).

Artrite reumatoide
L’etanercept è attivo nel trattamento dell’artrite reumatoide.
L’artrite reumatoide è una patologia infiammatoria, cronica, progressiva, che colpisce l’articolazione: la membrana sinoviale si trasforma in tessuto altamente vascolarizzato. L’espansione di questo tessuto e l’accumulo di cellule infiammatorie determinano una progressiva distruzione della cartilagine e dell’osso. Dopo due anni dall’inizio della malattia, circa il 75% dei pazienti mostra i segni e i sintomi della distruzione dell’articolazione carpale.

L’evento scatenante l’artrite reumatoide non è noto, ma è certo che un ruolo predominante è svolto dal TNFalfa: le caratteristiche cliniche di questa patologia derivano in parte da uno squilibrio che si crea fra le citochine che mediano il processo dell’infiammazione.

L’etanercept non altera la funzione immunitaria nei pazienti affetti da artrite reumatoide: la risposta ai test di sensibilità cutanea come la concentrazione sierica di IgG e IgA è la stessa indipendentemente dal trattamento con etanercept o placebo, solo i livelli di IgM sembrano aumentare (Moreland et al., 1998).
L’etanercept non deprime l’attività dei neutrofili: in vitro, l’esposizione a etanercept, sia in assenza che con TNF alfa, non modifica l’attività fagocitica, microbicida e la produzione di superossido di questo tipo di cellula.
Non sono state segnalate variazioni nel processo di linfoproliferazione in risposta a stimolazione con concanavalina A, fitoemoglutinina, enterotossina streptococcica (Moreland et al., 1998).

In caso di pazienti con artrite reumatoide attiva, non responsivi al trattamento con farmaci antireumatici di seconda linea, l’etanercept (16 mg/m2 due volte alla settimana) è risultato più efficace del placebo (75% vs 14%) (Moreland et al., 1997). Inoltre il miglioramento della sintomatologia è risultato più rapido con il farmaco. A due settimane dall’inizio del trattamento, il 17% e il 32% dei pazienti (trattati con 10 e 25 mg di etanercept 2 volte alla settimana) ha raggiunto un miglioramento del 20% dei criteri di efficacia stabiliti dall’America College of Rheumatology (ACR20) rispetto all’1% dei pazienti trattati con placebo; a 6 mesi, più del 51% dei pazienti trattati con etanercept ha raggiunto il livello ACR20 contro meno del 11% dei pazienti trattati con placebo (Moreland et al., 1999). Gradi maggiori di efficacia, indicati con ACR50 e ACR70, sono stati raggiunti dal 24% e 40% vs 5% e dal 9% e 15% vs 1% dei pazienti, rispettivamente trattati con etanercept (10 e 25 mg) e placebo.

L’efficacia della risposta all’etanercept non diminuisce in caso di pazienti anziani: gradi di efficacia ACR20 e ACR50 sono stati raggiunti dal 63% e dal 44% dei pazienti con più di 65 anni vs 58% e 39% dei pazienti con meno di 65 anni. Nel gruppo di controllo, trattato con placebo, le percentuali ottenute sono state, per il grado ACR20, 8% vs 12% rispettivamente con pazienti con più e meno di 65 anni e, per il grado ACR50, 0% vs 6% rispettivamente con pazienti con più o meno 65 anni (Baumgartner et al., 1998).

In caso di pazienti non responsivi a metotrexato, l’aggiunta di etanercept alla terapia con metotrexato ha indotto risposta clinica (ACR20) in 6 mesi nel 71% dei pazienti trattati (vs 27% dei pazienti trattati con il solo metotrexato) (Weinblatt et al., 1998).
I sintomi recidivano entro 30 giorni dalla sospensione dell’etanercept a indicare che l’etanercept non modifica il processo che causa la malattia.

L’efficacia e la tollerabilità dell’etanercept sono risultate simili considerando pazienti adulti giovani e anziani: in entrambi i gruppi gli effetti collaterali più comuni, attribuibili al farmaco, sono state moderate reazioni locali al sito di iniezione (Baumgartner et al., 1998).

Nello studio COMET (Combination of Methotrexate and Etanercept in early rheumatoid arthritis) i pazienti con artrite reumatoide precoce sono stati randomizzati a ricevere etanercept (50 mg/settimana) in associazione a metotrexato oppure metotrexato in monoterapia. L’endpoint primario dello studio COMET era rappresentato dalla remissione clinica dell’artrite reumatoide e la non progressione radiografica. I risultati del trial, dopo un anno di terapia, hanno evidenziato come l’etanercept in associazione a metotrexato sia risultato più efficace rispetto alla monoterapia con metotrexato (50% vs 28%) nel raggiungimento della remissione clinica (Emery et al., 2008).

Artrite psoriasica
In caso di artrite psoriasica, sono stati presi in considerazione pazienti di età compresa tra i 18 e 70 anni (indice di lesione delle placche >/= 2 cm di diametro). La somministrazione di etanercept (25 mg/ 2 volte a settimana), eventualmente in associazione con metotrexato, è risultata efficace nel migliorare l’attività della malattia dopo 4 settimane di cura e per 6 mesi; il 50% dei pazienti ha raggiunto un miglioramento del 20% dei criteri di efficacia stabilita ACR20 (miglioramento del 20% del numero di articolazioni tumefatte e articolazioni dolenti rispetto al basale, secondo i criteri dell’American College of Rheumatology) rispetto al 13% dei pazienti trattati con placebo. Gradi di efficacia maggiori, indicati con ACR50 e ACR70, sono stati raggiunti dal 37% vs 4% e dal 9% vs 1% dei pazienti, rispettivamente trattati con etanercept e placebo. La terapia è risultata ugualmente efficace in caso di co-somministrazione con metotrexato.

In uno studio clinico, i pazienti affetti da artrite psoriasica e psoriasi sono stati randomizzati a ricevere etanercept (25 mg/ 2 volte a settimana) o placebo per 12 settimane. Al termine del trattamento, il 67% dei pazienti trattati con etanercept e il 23% dei pazienti del gruppo placebo soddisfavano i criteri di risposta dell’artrite psoriasica PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria); la percentuale di pazienti con risposta ACR20 risultava pari al 73% e al 13%, rispettivamente nel gruppo trattato con etanercept e placebo. Un miglioramento del 75% del punteggio PASI (psoriasis Area Severity Index) è stato riscontrato nel 26% vs nessuno rispettivamente nei pazienti trattati con etanercept e placebo (Mease et al., 2000).

E’ stato rilevato un miglioramento, dopo 6 mesi di trattamento, del 50 e del 75 % dell’indice di gravità di estensione della psoriasi PASI nel 47% e 23% vs 18% e 3% dei pazienti, rispettivamente trattati con etanercept e placebo.

Nello studio PRESTA, è stata valutata l’efficacia e la sicurezza di etanercept nei pazienti affetti da artrite psoriasica e psoriasi. I pazienti, per le prime 12 settimane, sono stati randomizzati a ricevere etanercept 50 mg/2 volte a settimana oppure etanercept 50 mg/1 volta a settimana; successivamente tutti i soggetti partecipanti allo studio hanno ricevuto etanercept alla dose di 50mg/1 volta a settimana.
Alla 12esima settimana, il 46% e il 32% dei pazienti trattati con etanercept, rispettivamente con 50 mg/2 volte a settimana e 50 mg/1 volta a settimana, presentava una totale o quasi scomparsa delle lesioni cutanee, secondo la valutazione medica globale (PGA). L’efficacia terapeutica di etanercept è stata valutata considerando anche i criteri PASI75: alla 12esima settimana la percentuale di pazienti che soddisfavano tali criteri è risultata del 71% vs 62% rispettivamente nei pazienti trattati con 50mg/2 volte a settimana e 50mg/1 volta a settimana. Al termine dello studio, cioè alla 24esima settimana, la differenza percentuale tra i due regimi farmacologici è risultata minima (78% vs 74%). In conclusione, il trattamento iniziale con etanercept (50 mg/2 volte a settimana) può consentire un rapido miglioramento delle lesioni cutanee rispetto al regime monosettimanale che sembra essere più appropriato per le problematiche legate ai sintomi reumatici articolari e tendinei (Sterry et al., 2010).

Spondilite anchilosante
In caso di pazienti con spondilite anchilosante con valori >/= 30 nella scala visuo-analogica (pazienti con età media compresa tra i 18 e i 70 anni), l’etanercept anche in associazione a FANS o prednisone a basso dosaggio, è risultato più efficace del placebo.
A 12 settimane dall’inizio del trattamento, il 60%, 45% e 29% ha raggiunto un miglioramento, rispettivamente del 20%, 50% e 70%
dei criteri di efficacia stabilita (Assessment in Ankylosing Spondylitis, ASAS) rispetto al 27%, 13% e 7 % dei pazienti trattati con placebo. Risultati similari si sono ottenuti dopo 24 settimane di trattamento (Scheda Prodotto Enbrel, 2012).

Uno studio randomizzato in doppio cieco, ha confrontato l’efficacia terapeutica e la sicurezza di etanercept a quella di sulfasalazina (utilizzata nel trattamento della spondilite anchilosante), in una popolazione di sesso maschile e con età media di 41 anni.
L’etanercept (50 mg/ 1 volta a settimana) è risultato più efficace della sulfasalazina (3g/die), nel migliorare il punteggio ASAS20 dopo 16 settimane di trattamento (75,9% vs 52,9%). Al termine dello studio l’etanercept è risultato maggiormente efficace rispetto alla sulfasalazina nel migliorare la sintomatologia correlata alla patologia (Braun et al., 2011).

Artrite idiopatica giovanile
L’artrite idiopatica giovanile, nota precedentemente come artrite reumatoide giovanile, si può presentare nel bambino sostanzialmente in tre forme: artrite idiopatica oligo o pauciarticolare, artrite poliarticolare e artrite sistemica.
Si parla di artrite oligoarticolare quando le articolazioni coinvolte sono al massimo quattro, in genere “grandi” articolazioni come il ginocchio, caviglia, gomito o polso. Nell’artrite poliarticolare le articolazioni coinvolte sono più di quattro e sono interesate anche piccole articolazioni come quelle delle mani o dei piedi. L’artrite sistemica è caratterizzata da uno stato di infiammazione generale e il coinvolgimento articolare può comparire diverso tempo dopo l’inizio della malattia.

In caso di artrite giovanile poliarticolare e refrattaria (pazienti di età media compresa fra 4 e 17 anni), la somministrazione di etanercept (0,4 mg/kg), eventualmente in associazione a FANS o prednisone a basso dosaggio, è risultata efficace nel migliorare la sintomatologia (miglioramento quantificabile come 30% nel 74% dei pazienti e miglioramento pari al 70% in circa il 36% dei pazienti) e nel prolungare il tempo medio di riacutizzazione (116 vs 28 giorni, rispettivamente con etanercept e placebo) (Garrison et al., 1998).
I pazienti responsivi al trattamento sono stati nuovamente trattati con etanercept e placebo: la percentuale di riacutizzazione è stata 81% vs 28%, rispettivamente nel gruppo trattato con il farmaco e con placebo.

La sicurezza e l’efficacia a lungo termine di etanercept nei pazienti con artrite giovanile poliarticolare è stata valutata in uno studio della durata di 8 anni. Al termine dello studio, circa il 72% dei pazienti ha raggiunto il quarto anno di terapia mentre il 45% è entrato nell’ottavo anno di trattamento.
I risultati dello studio mostrano come la sicurezza di etanercept venga tollerato fin ad un massimo di 8 anni di terapia, senza che vi sia un aumento rilevante degli eventi avversi associati all’uso di etanercept (Lovell et al., 2008).

Sebbene etanercept abbia evidenziato efficacia terapeutica nel trattamento dell’artrite idiopatica giovanile, una quota significativa di pazienti non risponde al trattamento con questo farmaco. Per capire gli effetti del farmaco in una popolazione ampia di pazienti e per cercare di comprendere eventuali fattori in grado di influenzare la risposta terapeutica è stato condotto uno studio clinico che ha coinvolto 495 ragazzi, il 67% di sesso femminile, con età media all’inizio della terapia con etanercept di 11,3 anni e durata mediana di malattia di 3 anni. In questa coorte di pazienti la somministrazione di etanercept ha determinato uno stato residuale di malattia nel 49% dei ragazzi dopo 12 mesi di trattamento soprattutto nei pazienti più giovani (l’età è risultata un fattore predittivo indipendente di attività residuale di malattia). Dopo 12 mesi, il punteggio mediano The Juvenile Arthritis Disease Activity Score, indice dello stato di malattia, è passato da 17 a 3 (p<0,001). Inoltre un miglioramento del 30% secondo i criteri dell’American College of Rheumatology (ACR Pedi 30) è stato ottenuto nel 77% dei pazienti ad un anno dall’inizio del trattamento con etanercept, mentre un miglioramento del 50% (ACR Pedi 50) e del 90% (ACR Pedi 90) è stato osservato, rispettivamente, nel 72% e nel 39% dei pazienti. Nello studio fattori indipendenti associati ad un miglioramento del 90% dei criteri ACR (ACR Pedi 90) sono stati una durata della malattia più breve, l’assenza dell’uso di corticosteroidi orali e una storia di uveite anteriore cronica. Secondo gli autori dello studio una risposta più elevata nei pazienti più giovani e in quelli con anamnesi positiva per uveite anteriore conica potrebbe essere legata a differenze nel fenotipo della malattia, nella farmacocinetica dell’etanercept o nell’aderenza alla terapia (Kearsley-Fleet et al., 2015).

Psoriasi
In pazienti con psoriasi, il trattamento con etanercept è risultato più efficace del placebo. I dati combinati di 3 studi clinici per un totale di 1242 pazienti trattati con etanercept alla dose di 1mg/kg hanno mostrato un miglioramento dei sintomi cutanei almeno del 75 % contro un 25% osservato nel gruppo placebo (Kemèny et al., 2006). I dati di 5 studi clinici, per un totale di 995 pazienti trattati con etanercept alla dose di 25 mg 2 volte alla settimana hanno evidenziato un miglioramento delle lesioni psoriasiche almeno del 75% rispetto al 29% nel gruppo placebo. Sulla base di queste osservazioni il numero minimo di pazienti (NNT) da trattate con farmaci biologici per avere un miglioramento del 75% in un paziente è risultato essere 3 (Kemèny et al., 2006).
In uno studio clinico, randomizzato in doppio cieco, condotto su 652 pazienti della durata di 24 settimane è stata valutata l’efficacia e la sicurezza di etanercept nel trattamento della psoriasi da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere etanercept con 3 diversi dosaggi: 25 mg 1 volta a settimana (basso dosaggio), 25 mg 2 volte a settimana (medio dosaggio) e 50 mg 2 volte a settimana (alto dosaggio). Nelle prime 12 settimane ad un gruppo di pazienti è stato somministrato placebo, in seguito sono stati trattati con etanercept (25 mg/ 2 volte a settimana). L’efficacia clinica di etanercept è stata valutata dopo 12 settimane in base alla percentuale di pazienti che soddisfavano i criteri PASI75 (miglioramento del 75% del punteggio PASI, psoriasis Area and Severity Index); il 4% dei pazienti trattati con placebo, il 14% dei pazienti trattati con etanercept a basso dosaggio, il 34% dei pazienti trattati con medio dosaggio e il 49% dei pazienti trattati con etanercept ad alto dosaggio. Al termine dello studio (24esima settimana), il 25%, il 44% e il 59% dei pazienti rispondeva ai requisiti PASI75, rispettivamente trattati con etanercept a basso, medio e alto dosaggio; l’efficacia terapeutica di etanercept è stata valutata anche nei pazienti trattati inizialmente con placebo con un miglioramento in termini del PASI75 pari al 33%. Durante lo studio non si sono verificati casi di tubercolosi (TBC) o infezioni opportunistiche, ma solo eventi avversi di lieve/moderata entità. La sospensione precoce del trattamento, ha coinvolto 27 pazienti a causa di eventi avversi e 16 pazienti che si sono ritirati a causa della non efficacia del trattamento (Leonardi et al., 2003).

Altre applicazioni terapeutiche
I farmaci biologici, incluso etanercept, sono risultati efficaci (salva vita) nella sindrome da attivazione macrofagica (MAS) in pazienti con malattie infiammatorie croniche con una tollerabilità sul lungo periodo probabilmente più favorevole rispetto al farmaco elettivo, l’etoposide. La sindrome da attivazione macrofagica è una condizione patologica molto grave, anche letale, che si verifica quando la risposta del sistema immunitario ad un fattore scatenante è eccessiva. I sintomi di questa sindrome comprendono febbre alta e persistente, ingrossamento del fegato e della milza, citopenia, aumento dei trigliceridi nel sangue, tendenza del sangue a coagulare all’interno dei vasi (condizione simile alla coagulopatia intravascolare disseminata o CID), accumulo di istiociti (particolari globuli bianchi il cui compito è quello di distruggere corpi estranei e combattere infezioni) nel fegato, milza, midollo osseo e linfonodi.

L’etanercept (somministrazione perispinale) è stato utilizzato nel trattamento sintomatico della malattia di alzheimer e dell’infiammazione del nervo sciatico (Tobinick., 2010).