Etanercept

Enbrel

L’etanercept è una proteina di fusione dimerica che inattiva il fattore di necrosi tissutale TNF-alfa (Tumor Necrosi Factor alpha). Il TNF-alfa è una proteina pro-infiammatoria prodotta da cellule del sistema immunitario svolgendo un ruolo chiave nei processi di infiammazione cronica.

L’etanercept appartiene alla classe dei farmaci biologici che comprende anche adalimumab, alefacept, efalizumab, infliximab.

L’etanercept è un farmaco efficace nella terapia dell’artrite reumatoide attiva e refrattaria ad altri trattamenti farmacologici, dell’artrite giovanile idiopatica, dell’artrite psoriasica, della psoriasi e della spondilite anchilosante.

Il dosaggio dell’etanercept nelle diverse indicazioni terapeutiche varia a seconda del tipo di patologia e dell’età del paziente.

La dose sottocutanea di etanercept nel paziente adulto è di 25 mg/2 volte a settimana, in alternativa 50 mg/1 volta a settimana (artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante). Nei bambini la dose di etanercept è di 0,4 mg/kg due volte a settimana (artrite giovanile poliarticolare idiopatica) o 0,8 mg/kg una volta a settimana (psoriasi).

L’etanercept è controindicato in caso di ipersensibilità, in caso di infezioni sistemiche (l’attività immunosoppressiva di etanercept aumenta il pericolo di infezioni sistemiche gravi) e in pazienti che tendono ad avere infezioni ricorrenti o condizioni che ne facilitano l’insorgenza (es. diabete). Non è raccomandato nei pazienti pediatrici con meno di 2 anni per il trattamento dell’artrite giovanile poliarticolare e nei bambini con meno di 6 anni nel trattamento della psoriasi a placche.

Gli aspetti più problematici della terapia con etanercept sono rappresentati dai rischi di infezioni opportunistiche batteriche, virali e micotiche. Tale rischio è connaturato al meccanismo d’azione del farmaco biologico: l’inibizione del TNF-alfa. Il Tumor Necrosis Factor gioca un ruolo fondamentale nella risoluzione delle infezioni intracellulari e partecipa ai processi di differenziazione e proliferazione cellulare e di morte cellulare programmata (apoptosi) (la funzione pro-infiammatoria del TNF alfa è comunque prevalente sui processi biochimici di differenziazione cellulare e apoptosi).

In pazienti trattati con etanercept sono state segnalate tubercolosi (tubercolosi miliari, tubercolosi con localizzazione extrapolmonare), sepsi, pneumocistosi, istoplasmosi, aspergillosi.

La riattivazione dell’infezione latente da Mycobacterium tuberculosis è una delle principali complicanze dei trattamenti con gli inibitori del TNF-alfa; anche se meno frequente nel trattamento con etanercept (studi clinici caso-controllo). Prima di iniziare la cura con etanercept è pertanto opportuno escludere la presenza di tubercolosi in fase attiva tramite test cutaneo con tubercolina PPD (intradermoreazione secondo Mantoux) e radiografia del torace.

La terapia con etanercept è stata associata anche a riattivazione dell’epatite cronica B (infezione da virus HBV). In caso di riattivazione è necessario sospendere la somministrazione di etanercept e iniziare una terapia antivirale.

A differenza di quanto osservato per l’epatite B, l’etanercept non è risultato influenzare l’andamento dell’epatite C cronica.

Nel trattamento della granulomatosi di Wegener, l’utilizzo dell’inibitore del TNFalfa è stato associato ad un maggiore rischio di insorgenza di tumori solidi rispetto alla popolazione generale, in particolare nei pazienti in cura anche con farmaci citotossici (ciclofosfamide).

La terapia con etanercept nei pazienti con artrite giovanile idiopatica è stata associata a comparsa di malattia infiammatoria intestinale. L’incidenza della malattia è risultata superiore rispetto alla popolazione pediatrica generale.

L’uso di etanercept in una popolazione ancora in età fertile solleva il problema della sicurezza del farmaco in gravidanza. I dati di letteratura disponibili sono limitati, ma sulla base delle osservazioni raccolte (registri di sorveglianza e case-report) il farmaco non sembrerebbe indurre tossicità embriofetale.

La FDA ha inserito l’etanercept in classe B per l’uso in gravidanza. In questa classe sono inseriti i farmaci per i quali gli studi riproduttivi sugli animali non hanno evidenziato un rischio per il feto e non sono disponibili studi analoghi nell’uomo e i farmaci per i quali gli studi preclinici in vivo hanno mostrato tossicità (oltre a decremento della fertilità), ma tali effetti tossici non sono stati confermati in studi controllati in donne nel primo trimestre di gravidanza e non c’è evidenza di danno nelle fasi avanzate della gravidanza.

Quando si prescrive etanercept è importante considerare gli eventuali farmaci in uso al paziente. La somministrazione di etanercept con anakinra non è autorizzata per il rischio di infezioni gravi; non è raccomandata la co-somministrazione di etanercept con abatacept (rischio eventi avversi), ciclofosfamide (rischio insorgenza tumori solidi maligni) e con sulfasalazina (rischio neutropenia).

Come tutti i farmaci, anche l’etanercept può indurre degli effetti collaterali nei pazienti che ne fanno uso. Il 37% dei pazienti in cura con etanercept presenta reazioni correlate al sito di iniezione (eritema, prurito, gonfiore). Gli effetti collaterali segnalati interessano soprattutto l’apparato gastrointestinale (dolore addominale, diarrea, pancreatiti), il sistema cardiovascolare (infarto miocardico, ischemia cerebrale, ipertensione/ipotensione), il sistema ematico (pancitopenia, anemia aplastica), il sistema centrale (cefalea, capogiri, astenia), l’apparato sistemico (peggioramento psoriasi, neoplasie, sepsi).

L’inibitore del TNF-alfa ha manifestato in rari casi tossicità neurologica: neurite ottica, convulsioni, comparsa e/o esacerbazioni di patologie demielinizzanti inclusa la sclerosi multipla.

Nei pazienti pediatrici i seguenti effetti avversi sono stati osservati con più frequenza rispetto ai pazienti adulti: cefalea (19%), dolore addominale (17%), vomito (13%) e nausea (9%).

Ma come funziona l’etanercept? L'etanercept agisce legandosi al TNFalfa (citochina coinvolta nel processo infiammatorio) bloccandone l’interazione con il recettore specifico.

Nei pazienti con artrite reumatoide l’uso di etanercept ha permesso di ottenere risultati clinici significativi in caso di pazienti non responsivi alle terapie convenzionali (metotrexato, idrossiclorochina, sulfasalazina). L’etanercept in associazione con metotrexato è risultato più efficace nel trattamento dell’artrite reumatoide rispetto al metotrexato in monoterapia (71% vs 27%), presentando un miglioramento del 20% dei criteri di efficacia stabiliti (ACR20).

Nel trattamento dell’artrite psoriasica, l’utilizzo dell’inibitore del TNFalfa è risultato efficace nel trattamento della patologia, indipendentemente dalla co-somministrazione con metotrexato. Rispetto a placebo, il 73% dei pazienti trattati con etanercept ha raggiunto una risposta ACR20 (miglioramento del 20% del numero di articolazioni tumefatte e dolenti rispetto al basale) rispetto al 13% del gruppo di confronto.

In caso di spondilite anchilosante, la somministrazione di etanercept è stata confrontata con quella della sulfasalazina, farmaco utilizzato nel trattamento della spondilite anchilosante: l’etanercept ha evidenziato una percentuale di efficacia pari a 75,9% contro il 52,9% riscontrato per sulfasalazina.

L’etanercept è risultato efficace anche nel trattamento dell’artrite giovanile poliarticolare (pazienti di età compresa fra 4 e 17 anni), migliorando anche il tempo medio di riacutizzazione della patologia (116 vs 28 giorni, rispettivamente con etanercept e placebo).

Nel trattamento della psoriasi a placche, malattia cronica della pelle, l’etanercept ha determinato una riduzione dell’infiammazione e la sua efficacia terapeutica si è dimostrata superiore a quella del placebo. Il farmaco è risultato migliorare i sintomi della patologia in quei pazienti non responsivi alla terapia standard. Studi clinici hanno confrontato i risultati ottenuti somministrando ai pazienti placebo o etanercept a diversi dosaggi (basso, medio, alto) mettendo in evidenza le percentuali dei pazienti che soddisfavano i criteri PASI75 (miglioramento del 75% del punteggio PASI, Psoriasis Area and Severity Index).

In seguito a somministrazione sottocutanea, l’etanercept viene lentamente assorbito dal sito di iniezione. L’etanercept si distribuisce nei tessuti e liquidi dell’organismo; non è noto se permea la placenta e se viene escreto nel latte materno. L’emivita plasmatica del farmaco è compresa fra le 92 ore (volontari sani) e le 115 ore (pazienti con artrite reumatoide).

La presenza di disfunzioni renali o epatiche non dovrebbe richiedere un aggiustamento del dosaggio di etanercept (il farmaco viene eliminato in minima parte con le urine). I parametri farmacocinetici dell’etanercept non sembrano variare in base all’età e al sesso del paziente.