Losartan

Losaprex, Lortaan, Losazid e altri

Interazioni - Quali sono le interazioni farmacologiche di Losartan?

Il losartan è convertito dall’enzima citocromiale CYP2C9 in un metabolita, E3174, farmacologicamente attivo: i farmaci che inibiscono o inducono tale enzima possono quindi intervenire in modo significativo sull’esposizione sistemica al losartan e al suo metabolita e sulla relativa attività farmacologica e/o tossicità.

ACE-inibitori: l’associazione di un sartano con un ACE-inibitore è stata associata ad un aumento del rischio di ipotensione, iperkaliemia, insufficienza renale. La combinazione dei due tipi di farmaci non è raccomandata in particolare nei pazienti con nefropatia diabetica. Nel caso fosse necessario somministrare sartano più ACE-inibitore, devono essere attentamente monitorati funzionalità renale, pressione arteriosa e equilibrio elettrolitico (European Medicines Agency, 2014).

Bucolomo: la somministrazione ripetuta del barbiturico bucolomo, inibitore del CYP2C9, prima del losartan, riduce la concentrazione massima e l’AUC del metabolita E-3174 (Kobayashi et al., 2008).

Cimetidina: in volontari sani il pretrattamento con cimetidina ha indotto un incremento del 20% dell'AUC del losartan, mentre l'AUC del metabolita E3174 e i due picchi plasmatici, del sartano e del metabolita, sono rimasti inalterati (Goldberg et al., 1995).

Diclofenac: il losartan diminuisce gli effetti antimigratori esercitati dal diclofenac sui leucociti e sulle molecole di adesione (Martinez et al., 2005).

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori o sostituti del sale da cucina contenenti potassio, farmaci che possono indurre un aumento della potassiemia (es. eparina): in associazione a losartan si può manifestare iperpotassemia.

Eritromicina: non altera in modo significativo l’AUC e l’emivita del losartan o del suo metabolita attivo (Williamson et al., 1998).

FANS: l'associazione fra antagonisti dell'angiotensina II e FANS, incluso l'ASA (> 3 g/die) può provocare, a causa dell'attività antiprostaglandinica dei FANS, un'attenuazione dell'effetto antipertensivo e una riduzione della filtrazione glomerulare con conseguente rischio di insufficienza renale acuta o iperpotassemia. Si raccomanda pertanto il monitoraggio degli indici di funzionalità renale soprattutto nei pazienti anziani e/o disidratati (BIF, n 2, 2006).

Fenitoina: il losartan non altera la farmacocinetica della fenitoina mentre questa inibisce la metabolizzazione CYP2C9-mediata dell’antiipertensivo e di conseguenza la formazione del suo metabolita attivo (Fischer et al., 2002).

Fluconazolo, itraconazolo: l’itraconazolo, inibitore del CYP3A4, influenza il profilo farmacocinetico del losartan, mentre il fluconazolo, inibitore del CYP2C9, diminuisce significativamente la concentrazione massima e l’AUC del metabolita attivo E-3174 (Kaukonen et al., 1998).

Fluvastatina: non modifica significativamente la farmacocinetica del losartan (Meadowcroft et al., 1999). La fluvastatina è un inibitore debole del CYP2C9.

Gemcitabina: il losartan e la gemcitabina esercitano una sinergica azione inibitoiria sulla crescita del tumore pancreatico in modelli murini attraverso un effetto anti-angiogenico (Noguchi et al., 2009).

Idroclorotiazide: non sussiste interazione reciproca fra diuretico e losartan (McCrea et al., 1995).

Indometacina, fenobarbitale, rifampicina: in cosomministrazione con losartan si può verificare una diminuzione dell'effetto ipotensivo del sartano. In particolare con rifampicina è stata osservata una riduzione dell'AUC del losartan del 35%, e del metabolita attivo E3174 del 40% a fronte di un incremento della clearance orale del sartano del 44%. L'emivita di entrambi i farmaci, losartan e metabolita, è stata dimezzata. E' probabile che l'interazione rifampicina/losartan abbia significatività clinica (Kristin et al., 1998).

Inibitori diretti della renina (es. aliskiren): la co-somministrazione di sartani e inibitori diretti della renina non è raccomandata, in particolare in caso di diabete mellito oppure insufficienza renale moderata-grave (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (European Medicines Agency - EMA, 2014).

Litio: la somministrazione di sartani a pazienti in terapia con litio è stata associata all'aumento della tossicità dell'antidepressivo. Gli antagonisti del recettore AT1 possono provocare natriuresi che può sfociare in una maggiore ritenzione di litio a livello dei nefroni, con conseguente aumento della sua tossicità. Sebbene l'interazione si sia verificata raramente, l'associazione farmacologica richiede cautela ed il monitoraggio della concentrazione sierica del litio (Reaction, 2000).

Orlistat: uno studio ha concluso che l’orlistat non influisce sulla farmacocinetica del losartan (Zhi et al., 2002). E' stato però segnalato un caso di crisi ipertensiva in un paziente in terapia con atenololo, losartan e idroclorotiazide e un caso di emorragia endocranica in un paziente in terapia con enalapril e losartan conseguenti all'assunzione di orlistat (Valsecia et al., 2001).
L’orilistat, per il suo stesso meccanismo d’azione, può aumentare la velocità di transito gastrointestinale o indurre diarrea e diminuire così l’assorbimento dei farmaci eventualmente co-somministrati. E’ probabile che gli studi clinici non abbiano evidenziato tale interazione con i farmaci antipertensivi perchè in essi sono stati arruolati volontari sani, non obesi, e sono state utilizzate dosi di orlistat inferiori a quelle utilizzate nella pratica clinica.

Silimarina: altera il metabolismo del losartan in maniera diversa in funzione del genotipo dell'enzima CYP2C9: aumenta l'AUC dell'antipertensivo in soggetti con genotipo CYP2C9*1/*1, ma non in quelli con genotipo CYP2C9*1/*3; diminuisce l'AUC del metabolita E-3174 in entrambe le categorie di soggetti; diminuisce la dose di losartan metabolizzato in soggetti con genotipo CYP2C9*1/*1 (p<0,05), ma non in quelli con genotipo CYP2C9*1/*3 (p=0,065) (Han et al., 2009).

Soia: in vitro, gli estratti di soia si sono rivelati induttori del CYP2C9 e del CYP3A4, isoenzimi responsabili della trasformazione del losartan nel metabolita attivo E-3174, ma co-somministrati con l'antipertensivo in 18 volontari sani non hanno alterato significativamente la sua farmacocinetica (Wang et al., 2009).

Succo di pompelmo: potrebbe ridurre l’efficacia del losartan inibendo la sua conversione nel metabolita attivo (Bailey, Dresser, 2004).

Warfarin, digossina: in volontari sani il losartan non ha influenzato la farmacocinetica del warfarin somministrato per os in dose singola né della digossina somministrata per endovena e per os (Kong et al., 1995; De Smet et al., 1995).