Azatioprina

Immunoprin, Azafor e altri

Indicazioni - Quali sono le indicazioni terapeutiche di Azatioprina?

Riportiamo di seguito le indicazioni terapeutiche della azatioprina:

1) l’azatioprina è indicata nella profilassi del rigetto del trapianto come trattamento adiuvante (combinato, di supporto) nei regimi immunosoppressivi in pazienti che ricevono trapianti allogenici di rene, fegato, cuore, polmone o pancreas (Agenzia Italiana del Farmaco, AIFA e Food and Drug Administration, FDA, per il solo trapianto renale) (Monchaud, Marquet, 2009; Pellegrino, 2011);

2) l'azatioprina è indicata, da sola (monoterapia) o in terapie di combinazione con farmaci corticosteroidi e/o altri farmaci e procedure (es. plasmaferesi), nei pazienti che non tollerano gli steroidi pur essendone dipendenti e in quelli con risposta terapeutica insufficiente nonostante il trattamento farmacologico ad alti dosaggi affetti dalle seguenti malattie:

• Artrite reumatoide grave in fase attiva non controllata con farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs) (AIFA, FDA). Dati clinici hanno evidenziato un beneficio statisticamente significativo dell’azatioprina sull’attività di malattia, ma su piccoli campioni di pazienti e con dati a lungo termine insufficienti che non evidenziano superiorità nel trattamento a lungo termine rispetto ai farmaci DMARDs (Suarez-Almazor et al., 2000);

• Malattie infiammatorie intestinali di grado moderato-severo (malattia di crohn, colite ulcerosa) (AIFA). Diversi studi clinici hanno dimostrato che i pazienti responsivi all’azatioprina hanno una riduzione di anni di attività di malattia, ridotto tasso di ospedalizzazione e di trattamenti chirurgici intercorrenti (Sandborn, 1998; Camus et al., 2012);

• Lupus eritematoso sistemico (AIFA). Sebbene trattamenti di induzione con ciclofosfamide siano superiori all’associazione azatioprina-metilprednisolone nel prevenire le ricadute di malattia a livello renale, l’associazione farmacologica può rappresentare una alternativa terapeutica per evitare la tossicità della ciclofosfamide sull’apparato riproduttore (Abu-Shakra, Shoenfeld, 2001; Arends et al., 2012);

• Dermatomiosite (AIFA). L’azatioprina è impiegata come farmaco di scelta nei pazienti con risposta terapeutica scarsa o assente al prednisone (Marie, 2011);

• epatite cronica attiva autoimmune (AIFA). I cortisonici da soli o in regime combinato all’azatioprina rappresentano il trattamento di scelta con tassi di remissione in più dell’80% dei pazienti trattati (Granito et al, 2009);

• Poliarterite nodosa (AIFA). La terapia di mantenimento, data l’alta frequenza di ricadute cliniche, è fondamentale e in genere si avvale di farmaci immunosoppressori come l’azatioprina o il metotrexato da integrarsi al trattamento con cortisonici o farmaci biologici (es rituximab) (Guillevin, 2012);

• Anemia emolitica autoimmune tipo caldo refrattaria (AIFA). Studi clinici indicano risultati terapeutici moderati su piccoli gruppi di pazienti in trattamenti di combinazione (Crowther et al., 2011);

• Porpora trombocitopenica idiopatica refrattaria cronica (AIFA). L’azatioprina è usata in associazione al prednisone come terapia di mantenimento per mantenere la remissione clinica (Moake, 1985).

Uso off-label

1) L’azatioprina è utilizzata nel trattamento delle malattie autoimmuni. Si tratta di una estensione di indicazione relativa ad un uso consolidato sulla base di evidenze scientifiche (Agenzia Italiana del Farmaco, 2011):

• Sclerosi multipla
Da molto tempo, l'azatioprina è utilizzata nella terapia della sclerosi multipla, ma la sua efficacia clinica è ancora discussa. Negli studi effettuati si è osservata una certa tendenza alla riduzione del numero di ricadute e un rallentamento nella progressione della malattia. L’azatioprina è risultata efficace nel ridurre le aree attive di lesione visibili alla risonanza magnetica (Massacesi et al., 2005).
Attualmente l’uso dell’azatioprina viene riservato: a) ai casi che non tollerano farmaci immunomodulanti quali l'interferone beta e il copolimero 1; b) ai casi in cui coesistono altre malattie autoimmuni, oltre alla sclerosi multipla; c) ai casi in cui sono controindicati farmaci approvati di seconda linea (natalizumab, fingolimod, mitoxantrone).
Uno studio recente ha rilevato l’efficacia della azatioprina in associazione all’interferone, quest’ultimo in aggiunta (add on) alla terapia di base con azatioprina, ma non viceversa, nel ridurre l’attività di malattia. I dati apparentemente contradditori necessitano di conferme per giustificare un uso più standardizzato dell’azatioprina (Casetta et al., 2009; Ticha et al., 2012).
In un studio clinico controllato, in singolo cieco e multicentrico, pubblicato nel 2014, l'azatioprina è risultata non inferiore all'interferone beta nel trattamento della sclerosi multipla recidivante remittente (SMRR). Dopo due anni di terapia il tasso di recidiva è risultato pari a 0,26 e 0,39 rispettivamente nel gruppo di pazienti trattati con azatioprina e in quello trattato con interferone beta, mentre il tasso di nuove lesioni neurologiche (lesioni T2 all'MRI) è stato pari, rispettivamente, a 0,76 e 0,69. Da un punto di vista della tollerabilità, l'interruzione del trattamento per eventi avversi è risultata maggiore nel gruppo in terapia con azatioprina rispetto al gruppo trattato con interferone beta (20.3% vs. 7.8%, p=0.03). Con azatioprina la maggior parte delle interruzioni è stata osservata nel primo mese di terapia, con l'interferone beta nel secondo anno di trattamento (Massacesi et al., 2014).

• Miastenia gravis (MG)
Si presume che il meccanismo d’azione della azatioprina sia rappresentato dall’inibizione dei linfociti T; con il trattamento farmacologico si assiste alla riduzione dei livelli degli anticorpi anti-recettore. L’azatioprina è spesso usata per ridurre il carico cortisonico. Alcuni clinici iniziano la terapia con azatioprina insieme ai cortisonici. In studi retrospettivi, dal 70 al 90% dei pazienti con miastenia gravis migliora in prima o seconda linea di trattamento. La dose di partenza dell’azatioprina è solitamente di 50 mg al giorno, incrementabile, in assenza di effetti collaterali dopo una settimana, di 2 o 3 mg/kg al giorno. La maggior parte dei pazienti, dopo la fase di titolazione, assumono 150-200 mg di azatioprina al giorno (Mantegazza et al., 1988);

• Neuromielite ottica (malattia di Devic)
Recenti evidenze di classe IV confermano che l’azatioprina è efficace nel ridurre il tasso di ricaduta e nel migliorare il punteggio della scala di disabilità EDSS e i punteggi in scale standardizzate di valutazione di acuità visiva (Costanzi et al., 2011).

2) L’azatioprina è utilizzata, con modalità off-label sulla scorta dei dati della letteratura, nella terapia delle forme gravi o resistenti ai cortisonici delle seguenti patologie:

• Vasculiti ANCA-associate (Granulomatosi di Wegener e Poliangioite microscopica)
L’azatioprina è risultata efficace nella terapia di mantenimento dopo la remissione clinica (Pagnoux et al., 2008).

• Affezioni dermatologiche
Sulla base degli studi clinici disponibili l’uso dell’azatioprina nel trattamento delle forme severe di dermatite atopica è associata ad una raccomandazione di tipo A (raccomandazione basata su prove scientifiche di buona qualità, non necessariamente ottenute da studi clinici controllati e/o studi clinici randomizzati, secondo il Manuale Metodologico del progetto Progetto Nazionale Linee Guida PNLG). L’uso dell’azatioprina nelle dermatiti da contatto, nel pemfigoide bolloso, nelle dermatiti croniche attiniche è associato ad una raccomandazione di tipo B (esistono incertezze sul fatto che l’uso del farmaco debba sempre essere raccomandato). L’uso dell’azatioprina nel trattamento dell’eritema multiforme, del lichen planus e della pitiriasi rubra è associato ad una raccomandazione di tipo C (sostanziale incertezza a favore o contro l’impiego del farmaco) (Schram et al, 2011; Olszewska et al., 2007).

• Sindrome di Behçet (BD)
Dati di letteratura riportano in pazienti affetti da sindrome di Becon con uveite di grado severo, trattati con cortisonici (0,5-1 mg/kg/die) e azatioprina (2,5 mg/kg/die) un significativo miglioramento dell’acuità visiva e un decremento del dosaggio di cortisonico dopo l’introduzione dell’azatioprina. (Saadoun et al., 2010).

• Sindrome di Sjogren
L’azatioprina ha evidenziato efficacia sul trattamento di complicanze neurologiche, come le mieliti trasverse (Hawley, Hendricks, 2002).

• Sclerodermia
Sono state riportate significative e durature remissioni cliniche con l’uso di azatioprina in terapia immunosoppressiva di mantenimento dopo cicli di induzione con ciclofosfamide (Bérezné et al., 2008).

• Sarcoidosi
L’azatioprina è stata usata da sola o in trattamenti di combinazione nella prevenzione delle ricadute di malattia o nei casi refrattari ai trattamenti di prima linea oppure in presenza di eventi avversi da terapia steroidea (Baughman et al., 2013).

• psoriasi
L’uso di azatioprina o metotrexato in aggiunta a infliximab, come terapia di mantenimento di durata superiore all’anno, è risultato efficace e ben tollerato in caso di forme di psoriasi a placche di grado moderato-severo. Inoltre è riportato in letteratura, in pazienti trattati con azatioprina, un miglioramento delle forme di psoriasi pustulare indotta da anticorpi anti-TNFa (Dalaker, Bonesrønning, 2009; Kayama et al., 2012).

• alopecia areata
La monoterapia con azatioprina determina significativo miglioramento clinico nelle forme moderate-severe (Farshi et al., 2010).