Tiocolchicoside

Muscoril, Miotens, Muscoflex e altri

Il tiocolchicoside è un derivato semisintetico del colchicoside, glucoside naturale estratto dal Colchicum autumnale, ed è utilizzato come miorilassante nel trattamento delle contratture muscolari dolorose dovute a condizioni patologiche a carico della colonna vertebrale.

Il profilo di sicurezza del tiocolchicoside è stato recentemente oggetto di una rivalutazione da parte dell’organismo europeo che si occupa dei medicinali, l’Ema (European Medicines Agency). La revisione è stata richiesta dall’Italia e avviata il 15 febbraio 2013 in seguito ad alcune evidenze emerse in studi sperimentali effettuati da un titolare all’immissione in commercio del farmaco. In base a questi studi uno dei metaboliti del tiocolchicoside, il metabolita M2 corrispondente al derivato 3-O-demetilcolchicina, risultava associato ad aneuploidia, termine che indica anomalie del numero di cromosomi nelle cellule in divisione. L’aneuploidia è considerata un fattore di rischio per tossicità embriofetale, per teratogenicità e per aborto, nonché per alterata fertilità nel maschio. L’aneuploidia in via teorica potrebbe aumentare anche il rischio di cancro, anche se a questo proposito non ci sono prove che leghino in qualche modo l’esposizione al metabolita del tiocolchicoside ad un aumento del rischio di tumore.

La revisione dell’EMA si è conclusa con la riconferma del rapporto rischio/benefico del tiocolchicoside a patto che siano rispettate le dosi raccomandate (16 mg/die per bocca e 8 mg/die per via intramuscolare) e la durata di trattamento (7 giorni per terapie orali e 5 giorni per terapie parenterali), che il farmaco non sia somministrato in gravidanza, durante l’allattamento, nei bambini e nei ragazzi con meno di 16 anni.

Le restrizioni alle indicazioni terapeutiche non riguardano le specialità medicinali a base di tiocolchicoside applicate per via topica poichè l’assorbimento sistemico del farmaco attraverso questa via di somministrazione può essere considerato trascurabile.

Sia in caso di terapia orale sia in caso di terapia intramuscolare, il tiocolchicoside deve essere somministrato due volte al giorno ogni 12 ore. Per via topica, il tiocolchicoside, disponibile in formulazioni allo 0,25%, deve essere applicato 2-3 volte al giorno sulla zona dolente.

Gli effetti collaterali più frequenti associati alla somministrazione sistemica del tiocolchicoside comprendono nausea, sonnolenza, allergia e reazioni vasovagali (questi ultimi soprattutto quando il farmaco è somministrato per via intramuscolare). Il tiocolchicoside è stato associato raramente a gravi effetti collaterali centrali (convulsioni) e dermatologici (embolia medicamentosa, atrofia cutanea).

La comparsa di convulsioni di tipo clonico-toniche è stata segnalata sia dopo somministrazione orale (8 mg/die) sia dopo somministrazione intramuscolare (8 mg/die). E’ possibile che gli effetti epilettogenici del tiocolchicoside siano correlati agli effetti antagonisti del farmaco sui recettori di tipo A dell’acido gamma-aminobutirrico (GABA).

L’embolia medicamentosa della cute (sindrome di Nicolau) è una complicanza che si manifesta anche con la somministrazione intramuscolare o sottocute di farmaci ed è caratterizzata da necrosi dei tessuti. In letteratura è riportato il caso di una paziente che, trattata con tiocolchicoside per via intramuscolare (4 mg/2 ml) per dolore alla schiena, ha manifestato immediatamente dopo l’iniezione un quadro sintomatologico riferibile a embolia medicamentosa della cute.

Il tiocolchicoside può provocare reazioni di ipersensibilità incluso shock anafilattico. Nella banca dati del Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza, le segnalazioni di shock anafilattico da tiocolchicoside riportate fino al 2007 sono stati 9, in alcuni casi il farmaco era stato somministrato da solo, in altri in associazione ad antinfiammatori (diclofenac, piroxicam).

Ma come agisce il tiocolchicoside? Nonostante sia un farmaco noto da tempo (in Italia è distribuito fin dagli anni ’60), il suo meccanismo d’azione non è ancora stato chiarito. Il tiocolchicoside agisce a livello centrale sui recettori di tipo A del GABA (acido amino butirrico) e sui recettori per la glicina sensibili alla stricnina. Sulla base di alcuni dati di letteratura al tiocolchicoside era stato attribuito un comportamento da agonista su entrambi i tipi di recettori con cui interagisce, ma alcune osservazioni recenti, sostenute anche da un effetto epilettogenico del farmaco, hanno suggerito l’ipotesi che il tiocolchicoside, al contrario, possa essere un potente antagonista competitivo dei recettori A del GABA.

A livello centrale, il tiocolchicoside impedisce un’eccessiva sollecitazione degli alfa-motoneuroni localizzati nelle corna anteriori del midollo spinale, senza modificare la soglia di eccitabilità nei confronti degli altri stimoli. A livello periferico, il tiocolchicoside ha evidenziato effetti analgesici e antinfiammatori.

Negli studi clinici il tiocolchicoside in monoterapia è risultato efficace nel ridurre il dolore dovuta a contrazione muscolare in caso di lombalgia e nel trattamento della sindrome miofasciale dolorosa cervicale. Rispetto alla tizanidina (agonista adrenergico dei recettori alfa2 autorizzata in Italia per il trattamento della lombalgia), in uno studio di piccole dimensioni, il tiocolchicoside ha evidenziato un piccolo vantaggio sia in termini di efficacia sia in termini di tollerabilità.

Recentemente il tiocolchicoside è stato oggetto di indagine come potenziale farmaco antitumorale. Sembra infatti che il tiocolchicoside sia in grado di inibire il fattore di trascrizione NF-kB, coinvolto in processi di infiammazione e genesi tumorale (es. mieloma multiplo). L’azione anticancro del tiocolchicoside sarebbe dovuta ad effetti sulla modulazione di proteine la cui regolazione dipende dal fattore NF-kB.

Dopo somministrazione orale, il tiocolchicoside è rapidamente assorbito e metabolizzato. Studi di farmacocinetica hanno evidenziato come dopo somministrazione orale di una dose terapeutica di tiocolchicoside (16 mg), il farmaco tal quale non è rintracciabile nè nel sangue nè nelle urine e nelle feci, mentre sono identificabili due metaboliti, M1 e M2, di cui solo il primo con attività farmacologica sovrapponibile a quella del tiocolchicoside. La via di escrezione principale dei metaboliti del tiocolchicoside è rappresentata da quella fecale: il 79% della dose di tiocolchicoside radiomarcato è escreta nelle feci mentre solo il 20% nelle urine.

Dopo somministrazione intramuscolare, è possibile rilevare nel sangue sia il tiocolchicoside tal quale sia il suo metabolita attivo M1. Le concentrazioni massime di tiocolchicoside e di M1 nel sangue sono pari rispettivamente a 0,4 ore e a 5 ore, mentre l’emivita è pari a 1,5 ore e a 8,6 ore.

La somministrazione ripetuta di tiocolchicoside per via intramuscolare comporta un lieve accumulo del farmaco dovuto probabilmente a variazioni nella clearance non renale e/o ad un aumento della disponibilità per ricircolo enteroepatico. Tale accumulo non richiede comunque variazioni di dosaggio o di frequenza di somministrazione del tiocolchicoside.

Poichè il tiocolchicoside e il suo metabolita attivo possono essere considerati equipotenti come attività farmacologica, la biodisponibilità orale relativa del tiocolchicoside risulta pari al 25% di quella osservata con la somministrazione intramuscolare.