Sildenafil

Viagra, Revatio e altri

Il sildenafil è un farmaco inibitore della fosfodiesterasi 5, impiegato nel trattamento della disfunzione erettile con la specialità Viagra e dell’ipertensione arteriosa polmonare con la specialità Revatio.

Il dosaggio di sildenafil varia a seconda dell’indicazione terapeutica e della funzionalità renale ed epatica del paziente.Il sildenafil è approvato per l’uso in età pediatrica dai 12 mesi ai 17 anni esclusivamente per l’indicazione terapeutica dell’ipertensione arteriosa polmonare.

Nel trattamento della disfunzione erettile la dose iniziale raccomandata è di 50 mg un’ora prima del rapporto sessuale. A seconda della risposta del paziente, la dose può essere diminuita (25 mg) oppure aumentata fino a 100 mg che rappresenta la dose massima prescrivibile. Nei pazienti con insufficienza renale o epatica e nei pazienti con età superiore a 65 anni il dosaggio di sildenafil deve essere diminuito (dose raccomandata di 25 mg). Il farmaco ha un’azione più rapida ed efficace se somministrato a stomaco vuoto.

Nel trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare, il dosaggio di sildenafil raccomandato è pari a 20 mg tre volte al giorno (60 mg/die). Non è necessario aggiustare la dose di sildenafil in caso di insufficienza renale o epatica, salvo restando la controindicazione in caso di insufficienza epatica grave. Nei pazienti pediatrici la dose di sildenafil dipende dal peso: nei bambini che pesano fino a 20 kg, la dose raccomandata è di 10 mg tre volte al giorno (30 mg/die); nei bambini con peso superiore ai 20 kg, la dose raccomandata è di 20 mg tre volte al giorno (60 mg/die).

Il sildenafil è controindicato in caso di malattia coronarica, in caso di valori della pressione arteriosa troppo bassa (ipotensione) o troppo alta (ipertensione), in caso di insufficienza cardiaca; in caso di malattie degenerative della retina e non deve essere associato a farmaci che ne potenzino l’attività vasodilatante (es. nitrati, nitriti) o ne inibiscano il metabolismo con conseguente aumento della concentrazione di farmaco nel sangue (inibitori dell’enzima citocromiale CYP3A4).

In alcune condizioni fisiologiche oppure in presenza di specifiche patologie, la somministrazione di sildenafil richiede particolare cautela e il monitoraggio di segni o sintomi di tossicità. In pneumologia, ad esempio, la comparsa di edema, potrebbe rivelare una malattia polmonare veno-occlusiva non conclamata. In andrologia, la prescrizione di sildenafil deve essere preceduta da una accurata indagine sulle possibili cause che potrebbero indurre disfunzione erettile, perchè, ad esempio, in presenza di anomalie strutturali del pene il farmaco deve essere impiegato con cautela. Anche il quadro cardiovascolare del paziente deve essere valutato con attenzione in quanto sussiste una percentuale di rischio cardiovascolare connaturato all’attività sessuale e le proprietà vasodilatanti del farmaco, responsabili della sua azione farmacologica a livello dell’organo di riproduzione maschile, potrebbero creare una situazione critica in alcune categorie di pazienti (es. pazienti con ipotensione, deplezione di liquidi o con riduzione della gittata cardiaca). In pazienti con fattori di rischio cardiovascolare infatti l’uso di sildenafil, per il trattamento della disfunzione erettile, è stato associato a infarto miocardico, angina pectoris, morte cardiaca improvvisa, aritmie ventricolari, ictus, attacco ischemico transitorio, ipertensione/ipotensione.

Un altro aspetto che non deve essere sottovalutato è rappresentato dalla potenziale tossicità a carico dell’occhio dei farmaci inibitori della fosfodiesterasi 5, classe a cui appartiene il sildenafil. Il database dell'OMS contiene 892 segnalazioni di eventi avversi oculari associati all'impiego degli inibitori della PDE5. Per alcune reazioni avverse il rapporto di causalità è definito (es. alterazione della percezione cromatica e della luminosità, offuscamento della vista), per altre il nesso di causalità è ritenuto invece possibile (neuropatia ottica anteriore ischemica non arteritica, midriasi, emorragia subcongiuntivale ed eventi vascolari a carico della retina). Fra tutte le segnalazioni di cecità, 82 sono state correlate al sildenafil.

Altri aspetti che richiedono cautela nell’impiego del sildenafil comprendono patologie concomitanti quali ulcera peptica, coagulopatie, ipomotilità esofagea, ipertensione polmonare arteriosa di grado diverso da quello indicato per l’uso del farmaco o eventuali associazioni farmacologiche.

Il sildenafil è metabolizzato principalmente dagli isoenzimi citocromiali CYP3A4 (via primaria) e CYP2C9 (via secondaria). L’isoenzima CYP3A4 è responsabile del metabolismo di circa la metà dei farmaci disponibili in commercio, ne deriva pertanto che il rischio potenziale di interazione farmaco-farmaco è piuttosto elevato per sildenafil. Di fatto la co-somministrazione con farmaci che inibiscono o inducono il CYP3A4 e/o il CYP2C9 può determinare l’aumento o la riduzione dell’esposizione sistemica del sildenafil potenziando l’efficacia terapeutica del farmaco o diminuendola, fino a comparsa di tossicità.

Fra i farmaci la cui interazione con sildenafil potrebbe assumere rilevanza clinica ricordiamo ACE-inibitori, amlodipina, celecoxib, cimetidina, diidrocodeina, doxazosin, eritromicina, interferone beta-1b, nicorandil, nitrati, ritonavir, saquinavir, testosterone, warfarin.

L’ampio utilizzo del sildenafil ha permesso di poter raccogliere una considerevole mole di dati sugli effetti collaterali associati al farmaco. Nei trial clinici gli effetti collaterali più frequenti associati all’uso di sildenafil nel trattamento della disfunzione erettile sono stati cefalea, arrossamento del volto, dispepsia, congestione nasale e disturbi visivi; in quelli trattati per ipertensione arteriosa polmonare gli effetti effetti collaterali maggiormente riportati sono stati cefalea, rossore al viso, dispepsia, dolore alla schiena, diarrea e dolore agli arti.

Dopo la commercializzazione di sildenafil sono stati segnalati effetti cardiovascolari, effetti neuro-psicologici e, a livello oftalmico, neuropatia ottica ischemica. Per quanto riguarda la possibile correlazione fra uso di sildenafil e alterazioni comportamentali, sono stati analizzati gli eventi avversi riportati dalla Agenzia regolatoria americana del farmaco, la Food and Drug Administration o FDA (database dell’Advers Event Reporting System – AERS: il 90% circa delle segnalazioni proviene dall’industria farmaceutica). Su 12378 segnalazioni riferite a sildenafil, 274 erano relative a disturbi neurologici, psicologici o emotivi, amnesia o perdita di coscienza, a comportamento aggressivo o depressione fino a tentato suicidio. Per spiegare l’influenza del sildenafil sul comportamento è stato ipotizzato un possibile effetto inibitorio del farmaco su alcune aree del cervello quali ippocampo, corteccia e gangli basali.
Per quanto concerne la neuropatia ottica ischemica in pazienti in trattamento con sildenafil, diverse sagnalazioni sono state riportate dalla FDA (38). La maggior parte dei pazienti presentava fattori di rischio per la patologia oftalmica, mentre la durata di tempo di utilizzo del farmaco non è risultata influenzarne l’incidenza. E possibile che l’effetto lievemente ipotensivo del sildenafil sulla pressione sistemica (dopo una sola dose orale di sildenafil la pressione sistemica sistolica/diastolica diminuisce di 8,4/5,5 mmHg), potrebbe indurre un aumento del rischio di ischemia alla papilla ottica in pazienti predisposti. Il sildenafil è stato associato anche a tossicità a carico dell’orecchio: perdita improvvisa dell’udito con o senza sintomi premonitori di natura vestibolare (tinnito e vertigini).

L’assunzioni di dosi eccessive di sildenafil (sovradosaggio) non comporta un aumento dell’efficacia terapeutica del farmaco, ma una minore tollerabilità. In caso di sovradosaggio nei volontari sani, le reazioni avverse sono simili a quelle riscontrate con le dosi raccomandate (cefalea, vampate di calore, dispepsia, capogiri, disturbi alla vista), ma l’incidenza e l’intensità risultano aumentare.

Il sildenafil non è risultato possedere effetti mutageni o cancerogenici, teratogeni, embriofetotossici.

Ma come funziona il sildenafil? il sildenafil è un potente inibitore della fosfodiesterasi 5 (PDE5) cGMP-specifica, situata a livello dei corpi cavernosi del pene e nella muscolatura liscia dei vasi polmonari. La fosfodiesterasi catalizza la reazione di degradazione del GMP ciclico, induttore del rilassamento della cellula muscolare liscia. L’inibizione della PDE5 determina pertanto un effetto miorilassante e di vasodilatazione, che, a livello dei corpi cavernosi del pene, favorisce l’erezione dell’organo e, a livello polmonare, provoca vasodilatazione del letto vascolare polmonare e, in minor misura, vasodilatazione della circolazione sistemica.

Nel trattamento della disfunzione erettile, il sildenafil non determina alcun effetto in assenza di stimoli sessuali; non possiede un effetto miorilassante diretto sul corpo cavernoso isolato, ma aumenta in modo significativo l’azione dell’ossido nitrico su questo tessuto. Negli studi clinici è stato evidenziato come la rigidità del pene indotta dal sildenafil, pari al 60% (sufficiente per un rapporto sessuale) compare dopo un tempo medio dall’assunzione del farmaco a stomaco vuoto di 25 minuti (intervallo compreso fra 13 e 37 minuti). E’ stata possibile, inoltre, indurre un’erezione successiva a stimolo sessuale ancora 4-5 ore dopo la somministrazione del sildenafil.

Nel trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare il sildenafil è risultato efficace nell’aumentare la distanza, percorsa a piedi, in un tempo stabilito di 6 minuti (“walk test“) (incremento del 13-14,7% dopo somministrazione di dosi di 20-80 mg tre volte/die). Il miglioramento della distanza percorsa a piedi è stato osservato dopo 4 settimane di terapia e si è mantenuto per 2-3 mesi. L’associazione con ossido nitrico potenziano gli effetti del sildenafil sulla resistenza vascolare polmonare. Il sildenafil inoltre è risultato efficace in pazienti già in terapia prolungata con iloprost e con bassa risposta a questo farmaco (per deterioramento progressivo delle strutture polmonari) ed ha migliorato la funzionalità polmonare, evidenziata da migliori performance al “walk test“, in pazienti in terapia con epoprostanolo, calcio antagonisti, oppure bosentan.

Benefici clinici sono stati osservati utilizzando il sildenafil in indicazioni off label quali disfunzione sessuale femminile e fenomeno di Raynaud resistente al trattamento con vasodilatatori

Dopo somministrazione orale, il sildenafil viene rapidamente assorbito per via orale e metabolizzato a livello epatico. La sua biodisponibilità è pari a circa il 40%; aumenta lievemente in caso di ipertensione arteriosa polmonare.

La presenza di cibo nello stomaco (soprattutto in caso di cibi grassi) rallenta di circa un’ora il picco plasmatico e riduce il picco di concentrazione del farmaco (circa del 29%), ma non modifica in modo sostanziale la quantità di farmaco assorbita (AUC ridotta dell’11%).

Il sildenafil si distribuisce ampiamente in tutti i tessuti e fluidi dell’organismo. La concentrazione di sildenafil (dose singola di 100 mg) nell’eiaculato, ottenuto 90 minuti dopo la somministrazione del farmaco, è risultata inferiore allo 0,0002% (media di 118 ng) della dose.

Il sildenafil è ampiamente metabolizzato a livello epatico ad opera degli enzimi del citocromo P450, il CYP3A4 (maggior enzima metabolizzante) e il CYP2C9. E’ eliminato principalmente sottoforma di metaboliti con feci (80%), urine (13%) e sperma (0,001%). la sua emivita è di 3-5 ore.

In caso di insufficienza renale o epatica aumentano la clearance sia del sildenafil che del suo metabolita N-demetilato con conseguente incremento del picco plasmatico e dell’esposizione sistemica (AUC).