Resveratrolo

Il resveratrolo è un prodotto naturale che si trova in alcuni tipi di piante fra cui uva, mirtilli, lamponi, gelsi, arachidi e pinoli. Isolato nel 1940 ha visto crescere l’interesse della comunità scientifica soprattutto a partire dagli anni 70. In quel periodo infatti studi epidemiologici avevano osservato un minor tasso di mortalità cardiovascolare in Francia nonostante l’elevato consumo di grassi saturi. Per spiegare l’apparente paradosso, noto come “Paradosso Francese”, alcuni ricercatori ipotizzarono un effetto cardioprotettivo del vino rosso, soprattutto in virtù del suo contenuto in polifenoli.

A partire dagli anni 70 numerosi studi sono stati condotti per studiare la farmacologia del resveratrolo e individuare eventuali utilizzi in ambito medico. La maggior parte degli studi sul resveratrolo comprendono studi in vitro o in vivo. Tali studi hanno evidenziato effetti biologici del resveratrolo nei processi infiammatori, in oncologia, in ambito cardiovascolare, obesità, diabete di tipo 2 e in neurologia e pertanto non ci sono ancora sufficienti evidenza scientifiche per un uso terapeutico del resveratrolo nell'uomo (raccomandazione formulata in seguito alla prima conferenza internazione dedicata a resveratrolo e salute tenutasi nel settembre del 2010 in Danimarca).

Il resveratrolo è un polifenolo, in particolare si tratta di uno stilbene, molecola la cui struttura chimica è caratterizzata dalla presenza di due anelli fenolici legati da un ponte a due atomi di carbonio con doppio legame (ponte etinico). La presenza del doppio legame consente due diverse conformazioni spaziali del resveratrolo, la forma trans (la forma attiva presente in natura) e la forma cis. Nella forma trans i due anelli fenolici si trovano da parti opposte rispetto al doppio legane etinico, mentre nella forma cis si trovano dalla stessa parte.

Il resveratrolo è una fitoalessina, una sostanza cioè che viene prodotta dalla pianta per difendersi dagli attacchi di parassiti fungini.

Sulla base degli studi in vitro e in vivo (modelli animali), la comunità scientifica ha ritenuto sufficienti le evidenze per confermare per il resveratrolo:
• un effetto di chemioprevenzione in caso di tumore cutaneo e del colon (per altre forma di tumore sono necessari ulteriori indagini)
• un effetto cardioprotettivo che si manifesta con la capacità del resveratrolo di ridurre l’incidenza di ipertensione, di insufficienza cardiaca e di ischemia miocardica
• un effetto antidiabetico dovuto all’azione di stimolo del resveratrolo sulla sensibilità all’insulina e agli effetti ipoglicemici della molecola
• un effetto antiobesità (riduzione dell’obesità indotta da una dieta ricca in grassi)
• un effetto di neuroprotezione in modelli sperimentali di danno o degenerazione neurologica

Poichè gli studi sull’uomo sono limitati non ci sono indicazioni sufficienti per raccomandare una dose “ottimale” nei diversi ambiti di ricerca. I dati preclinici (animali) indicano come intervallo per la dose giornaliera nell’uomo un range fra qualche centinaia di grammi e qualche grammo di resveratrolo, ma questa stima dovrebbe essere confermata da ulteriori studi clinici sull’uomo.

Come integratore alimentare, la dose giornaliera raccomandata di resveratrolo non supera i 500 mg.

Anche i dati inerenti alla tollerabilità del resveratrolo nell’uomo sono limitati. In studi clinici di breve durata (29 giorni) la somministrazione di resveratrolo a dosi comprese fra 2,5 e 5 g/die è stata associata con una certa frequenza a disturbi gastrointestinali, in particolare diarrea. In casi sporadici sono stati osservati rash cutaneo transitori e cefalea, aumento della bilirubina plasmatica e della alanina aminotransferasi. Dosi inferiori di resveratrolo a 1 g/die sono risultate ben tollerate sia in volontari sani che in pazienti oncologici.

Non ci sono dati di sovradosaggio nell’uomo. Negli animali la somministrazione di dosi comprese fra 300 e 3000 mg/kg/die per 28 giorni è stata associata a tossicità renale ed epatica (ratto).

Il resveratrolo ha dato esiti contrastanti negli studi di genotossicità in vitro. In vivo, alla dose massima tollerata non ha evidenziato effetti genotossici (studio di oncogenicità con modelli murini validato dalle agenzie regolatorie per la valutazione del potenziale oncogenico di una sostanza).

In studi di tossicità riproduttiva il resveratrolo non ha evidenziato effetti embriofetotossici o teratogeni (il NOAEL ovvero “no observed adverse effect level” è stato stimato pari a 750 mg/kg/die).

Ma come agisce il resveratrolo?
I principali meccanismi d’azione documentati in vitro e in modelli animali del resveratrolo comprendono:
• modulazione della proliferazione cellulare e dell’apoptosi (morte cellulare programmata
• modulazione dell’angiogenesi (formazione di nuovi vasi sanguigni)
• inibizione delle metastasi
• modulazione dello stato di ossidoriduzione (stato redox)
• soppressione dell’adipogenesi e stimolazione della lipolisi degli adipociti
• stimolazione dell’osteogenesi
• modulazione dell’attività dei mitocondri
• attività antinfiammatoria
• modulazione del danno al DNA
• modulazione del metabolismo di xenobiotici (sostanze estranee all’organismo)
• modulazione del metabolismo del glutammato
• attività estrogena/antiestrogena

Le capacità del resveratrolo di intervenire e modulare processi quali la proliferazione cellulare, la morte cellulare programmata, la formazione di nuovi vasi sanguigni, l’inibizione delle metastasi e la modulazione dei danni al DNA sono alla base degli effetti antitumorali osservati nei modelli animali sperimentali. La modulazione del metabolismo di xenobiotici (sostanze estranee all’organismo) evidenziata dal resveratrolo gioca un ruolo significativo nella prevenzione tumorale, ma anche impatta sul metabolismo di eventuali farmaci utilizzati in ambito oncologico. La modulazione dell’attività mitocondriale interviene in condizioni patologiche quali obesità e diabete, così come nei processi di proliferazione cellulare. Gli effetti del resveratrolo sul metabolismo lipidico, quali la soppressione dell’adipogenesi e la stimolazione della lipolisi degli adipociti, giocano un ruolo rilevante anti-obesità e anti-diabete della fitoalessina. La modulazione del resveratrolo del metabolismo del glutammato interviene nei meccanismi di neuroprotezione.

Dal punto di vista farmacocinetico, il resveratrolo è caratterizzato da una bassa biodisponibilità, dovuta all’effetto di primo passaggio epatico e intestinale, e da un’elevata variabilità individuale per quanto riguarda assorbimento, metabolizzazione e clearance.

Sulla base dei dati di studi clinici condotti sull’uomo, il picco di concentrazione plasmatica del resveratrolo viene raggiunto in circa 30-60 minuti e l’emivita plasmatica è risultata pari a 9,2 ore dopo la somministrazione di 25 mg. La frazione di dose assorbita risulta pari a circa il 70%, ma la biodisponibilità del resveratrolo è inferiore all’1%, e questo potrebbe dipendere da un metabolismo rapido della molecola e/o dalla captazione in tessuti specifici (il fegato sembra in grado di eliminare dal sangue la maggior parte di resveratrolo).

Il resveratrolo viene metabolizzato per coniugazione con l’acido glucuronico o con solfato e per idrogenazione del doppio legame. Studi metabolici hanno evidenziato che i metaboliti più comuni del resveratrolo sono i derivati coniugati con l’acido glucuronico (glucoronidi) e i solfati, sintetizzati a livello epatico e intestinale. In uno studio su volontari sani trattati con dosi di resveratrolo da 0,5 a 2,5 g, il metabolita più abbondante è risultato essere un derivato monosolfato, il resveratrolo-3-solfato.

La clearance apparente e il volume di distribuzione medio del resveratrolo sono coerenti con la bassa biodisponibilità dello stilbene. L’emivita plasmatica del resveratrolo è compresa fra 2,9 e 8,9 ore, simile a quella dei due derivati glucuronidi e del derivato 3-solfato.