Quetiapina

Seroquel, Quentiax e altri

La quetiapina è un antipsicotico di seconda generazione o atipico usato nel trattamento dei disturbi psicotici, inclusa schizofrenia, nel disturbo bipolare, sia per trattare la mania che la depressione, e, come formulazione a rilascio prolungato, nel trattamento del disturbo depressivo maggiore in aggiunta ai farmaci antidepressivi.

Il dosaggio di quetiapina deve essere individualizzato a seconda della risposta del singolo paziente. La quetiapina a rilascio immediato richiede 4-5 giorni per la titolazione della dose (graduale aggiustamento della dose), mentre la quetiapina a rilascio prolungato richiede due giorni. Dopo la fase di titolazione, la dose di quetiapina a rilascio immediato può essere successivamente incrementata fino al dosaggio ottimale per il controllo dei sintomi. Gli incrementi devono avvenire ad intervalli di almeno 48 ore per lasciare il tempo necessario alla concentrazione plasmatica della quetiapina di stabilizzarsi dopo ogni variazione.

Nel trattamento della schizofrenia e dei disturbi psicotici, la dose raccomandata di quetiapina a dosaggio immediato è di 300 mg al giorno (intervallo terapeutico: 150-750 mg al giorno) da suddividere in due somministrazioni, mentre per la quetiapina a rilascio prolungato la dose è di 600 mg al giorno da somministrare una sola volta al giorno lontano dai pasti (intervallo terapeutico: 400-800 mg al giorno).

Nel trattamento della mania associata a disturbo bipolare la dose raccomandata di quetiapina è pari a 400-800 mg al giorno. Nel trattamento della depressione bipolare, la dose raccomandata è leggermente più bassa, pari a 300 mg/die (intervallo terapeutico: 200-600 mg/die) ed anche il dosaggio iniziale è inferiore (50 mg/die anzichè 100 mg/die).

Nel trattamento del disturbo depressivo maggiore (DDM), la quetiapina è stata approvata nella formulazione a rilascio prolungato in aggiunta alla terapia antidepressiva (“augmentation therapy“). Il dosaggio raccomandato è di 150-300 mg/die.

Nei pazienti anziani, la dose di quetiapina utilizzata per le varie indicazioni terapeutiche è in genere più bassa perchè negli “over 65“ il metabolismo epatico del farmaco risulta rallentato (riduzione della clearance del farmaco del 30-50%) rispetto ai pazienti adulti con meno di 65 anni.

In Italia, l’agenzia che regola l’uso dei farmaci, l’AIFA (Agenzia Italiana del farmaco), non raccomanda l’uso della quetiapina nei bambini e nei ragazzi per il profilo di tollerabilità in quanto alcuni effetti collaterali sono risultati più frequenti nei pazienti con meno di 18 anni (incremento dell’appetito, sintomi extrapiramidali, aumento della concentrazione plasmatica di prolattina) e per la mancanza di dati sul lungo periodo che non consente di valutare l’impatto del farmaco sullo sviluppo cognitivo. Negli Stati Uniti, la Food and Drug Administration, agenzia analoga all’AIFA, ha approvato l’uso della quetiapina a rilascio immediato per la schizofrenia nei ragazzi a partire dai 13 anni (dose iniziale 50 mg al giorno; dose di mantenimento: 400-800 mg al giorno) e per il trattamento della mania nei ragazzi a partire dai 10 anni (dose iniziale di 100 mg al giorno; dose di mantenimento 400-600 mg/die), basandosi su studi clinici di breve durata.

Nei pazienti con grave insufficienza epatica, la dose di quetiapina deve essere ridotta. Il farmaco infatti è metabolizzato dal fegato e in caso di ridotta funzionalità epatica si potrebbero avere, con i dosaggi normali, livelli di farmaco nel sangue troppo elevati.

La quetiapina è controindicata in caso di ipersensibilità, in associazione ad alcool (potenziamento degli effetti depressivi sul sistema nervoso) e a farmaci potenti inibitori dell’enzima citocromiale CYP3A4 come nefazodone, ketoconazolo, itraconazolo, fluconazolo, claritromicina, eritromicina e gli inibitori delle proteasi. Questi ultimi possono inibire il metabolismo della quetiapina con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche dell’antipsicotico (rischio di comparsa di tossicità).

La quetiapina è controindicata anche nelle donne che allattano al seno perchè il farmaco è escreto nel latte materno. Per quanto riguarda l’uso del farmaco durante la gravidanza, si raccomanda un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio (dati di letteratura limitati). La somministrazione del farmaco durante l’organogenesi non è stata associata a comparsa di malformazioni embriofetali importanti. L’esposizione al farmaco durante l’ultimo trimestre di gravidanza può provocare nel neonato : tremore, debolezza o rigidità muscolare, agitazione, sonnolenza, difficoltà a respirare e ad alimentarsi.

La quetiapina deve essere somministrata con cautela nei pazienti a rischio di suicidio. Negli studi clinici sono stati osservati nei pazienti con depressione bipolare un aumento di pensieri volti al suicidio nelle prime settimane di cura, soprattutto se tali pensieri o comportamenti risultavano particolarmente frequenti prima di assumere la quetiapina. L’aumento del rischio di suicidio è stato osservato soprattutto negli adulti con meno di 25 anni. Anche altri disturbi psichiatrici per i quali è usata la quetiapina possono essere associati ad un aumento del rischio di suicidio, come ad esempio il disturbo depressivo maggiore. Poichè inoltre è necessario un periodo di tempo per individualizzare la dose ottimale di farmaco, è importante monitorare con attenzione il paziente in questa prima fase, quando ancora il controllo dei sintomi depressivi non è completo.

La quetiapina deve essere somministrata con cautela anche nei pazienti con diabete di tipo 2 (peggioramento della malattia, in alcuni casi con esito fatale) o con fattori di rischio per diabete (il farmaco sembrerebbe interferire con il metabolismo del glucosio) e/o sindrome metabolica (la quetiapina provoca aumento di peso e alterazione del profilo colesterolo/trigliceridi nel sangue), nei pazienti con parkinson, demenza (incremento del rischio di ictus e di mortalità improvvisa), nei pazienti con disturbi trombotici (riportati raramente aumento del rischio di embolia polmonare e trombosi venosa), nei pazienti a rischio di prolungamento dell’intervallo QT (la quetiapina può aumentare la durata dell’intervallo QT), nei pazienti a rischio di ipotiroidismo.

Alcune specialità medicinali a base di quetiapina possono contenere fra gli eccipienti lattosio e titanio biossido. La presenza di lattosio potrebbe controindicare il farmaco in caso di intolleranza su base ereditaria al galattosio, con deficit della lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio. Il titanio biossido può provocare reazioni allergiche.

La quetiapina può interagire con diversi farmaci. Poichè è metabolizzata nel fegato ad opera dell’enzima del citocromo CYP3A4, i farmaci in grado di inibire o indurre questo enzima possono modificare il metabolismo dell’antipsicotico aumentando (farmaci inibitori) o riducendo (farmaci induttori) la sua concentrazione plasmatica e influenzandone efficacia e/o tollerabilità. Altri farmaci con cui può interagire la quetiapina sono: adrenalina, dopamina e bretilio (incremento degli effetti ipotensivi); cimetidina (riduce la clearance della quetiapina); etanolo (effetti additivi sul sistema nervoso centrale); farmaci che prolungano l’intervallo QT (possibile effetto additivo); levodopa, bromocriptina, pergolide, pramipexolo (la quetiapina può antagonizzarne gli effetti farmacologici); lorazepam (riduzione della clearance); succo di pompelmo (aumento dei livelli plasmatici di quetiapina); tioridazina (aumento clearance della quetiapina); warfarin (amento rischio emorragico).

Come tutti i farmaci anche la quetiapina provoca effetti collaterali. I più frequenti comprendono sonnolenza, sedazione, aumento del peso corporeo, vertigini, stipsi, secchezza della bocca e tachicardia. La quetiapina può provocare ipotensione ortostatica (per azione sui recettori adrenergici alfa1), disturbi della visione, rinite e difficoltà respiratoria, dispepsia, dolore addominale, rash maculopapulare. Il suo utilizzo è stato associato, sebbene meno frequentemente rispetto ad altri antipsicotici, a neutropenia e leucopenia, aumento dei livelli della prolattina, riduzione della concentrazione degli ormoni tiroidei. Rispetto agli antipsicotici di prima generazione, la quetiapina è associata ad un’incidenza inferiore di sintomi extrapiramidali e discinesia tardiva. Raramente la quetiapina è stata associata a priapismo, galattorrea e disturbi del ciclo mestruale, a reazioni di ipersensibilità, rabdomiolisi, sindrome neurolettica maligna (caratterizzata da febbre, rigidità muscolare, stato mentale alterato, polso irregolare, variazioni pressorie, tachicardia, sudorazione intensa, aritmie cardiache).

Nei bambini e nei ragazzi trattati con quetiapina alcuni effetti collaterali sono comparsi con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione adulta: aumento dell’appetito, sintomi extrapiramidali e aumento dei livelli ematici di prolattina.

La somministrazione di dosi eccessive di quetiapina (fino a 9600 mg in case report) ha comportato la comparsa di sonnolenza e sedazione, ipotensione, tachicardia e blocco cardiaco di primo grado. Il trattamento è sintomatico, volto a ridurre l’assorbimento gastrointestinale dell’antipsicotico (carbone attivo, lavanda gastrica) e a mantenere nella norma i parametri vitali.

La quetiapina è un farmaco che agisce come antagonista su diversi tipi di recettori. Blocca i recettori della serotonina 5-HT2A e della dopamina D2 con maggiore affinità per il primo rispetto al secondo (azione antipsicotica), il recettore della noradrenalina alfa1 (effetto ipotensivo, vertigini e sonnolenza), il recettore per l’istamina H1 (incremento del peso corporeo e sonnolenza) e in minor misura il recettore muscarinico (secchezza della bocca, stipsi, visione offuscata).

La diversa affinità per i recettori 5-HT2A e D2, la maggior affinità per i recettori dopaminergici D2 di alcune aree del cervello (sistema mesolimbico e mesocorticale) rispetto ad altre (sistema nigrostriatale e tuberoinfundibolare) determinano il particolare profilo farmacodinamico della quetiapina: attività antipsicotica associata ad una limitata incidenza di effetti extrapiramidali e di iperprolattinemia. Anche la modalità con cui la quetiapina si lega al recettore D2 (legame stabile di breve durata) è risultata influenzare la bassa incidenza di sintomi extrapiramidali rispetto a quella osservata con aloperidolo e in genere con i farmaci antipsicotici di prima generazione.

Nel trattamento della schizofrenia, la quetiapina è risultata più efficace del placebo nel trattamento dei sintomi psicotici, efficacia terapeutica analoga ad aloperidolo, clorpromazina e risperidone nel trattamento dei sintomi positivi (allucinazioni, delirio, alterazione del pensiero, etc.) e negativi (incapacità a provare emozioni, piacere, affetto, povertà di linguaggio, mancanza di motivazione, asocialità) con una incidenza di sintomi extrapiramidali inferiore. La quetiapina è risultata efficace e ben tollerata anche in caso di pazienti anziani, particolarmente sensibili agli effetti extrapiramidali quali acatisia (agitazione motoria) e distonia (incoordinazione muscolare).

L’efficacia terapeutica della quetiapina nel trattamento della sintomatologia acuta in pazienti con schizofrenia cronica è risultata costante nel tempo con un tasso di adesione alla terapia, non dissimile da quello osservato per olanzapina e sertindolo.

In uno studio recente volto a “mimare“ l’uso degli antipsicotici atipici nella pratica clinica in pazienti schizofrenici con più di 40 anni, la quetiapina e gli altri farmaci selezionati, aripiprazolo, olanzapina e risperidone, non sono risultati indurre un miglioramento significativo del quadro psicologico sollevando qualche dubbio sull’efficacia clinica attribuita a questi farmaci.

Gli antipsicotici di seconda generazione sono stati considerati, all’inizio della loro introduzione sul mercato, come un importante passo avanti in termini di efficacia e di tollerabilità rispetto ai farmaci antipsicotici che si aveva a disposizione all’epoca (antipsicotici tradizionali o di prima generazione). Con il tempo il loro ruolo ha visto un ridimensionamento a tal punto che negli ultimi anni parte della comunità scientifica considera gli antipsicotici di prima e seconda generazione con un unico gruppo terapeutico di farmaci, eterogeneo per efficacia e tollerabilità.

In diversi studi clinici, infatti, in cui l’uso degli antipsicotici tentava di riprodurre la pratica clinica quotidiana del medico (in genere la popolazione arruolata negli studi clinici è altamente selezionata, non così la popolazione reale) hanno evidenziato una sostanziale equivalenza terapeutica fra antipsicotici di prima e seconda generazione con differenze rilevabili fra le diverse molecole soprattutto in termini di specifici effetti avversi.

Nei pazienti con demenza e sintomi comportamentali, l’uso della quetiapina (uso off label) non è supportato da sufficienti dati di efficacia. Inoltre, il ricorso ai farmaci antipsicotici di seconda generazione o atipici è stato associato, in questa classe di pazienti, ad una serie di effetti collaterali (aumento di peso, diabete mellito, ictus, morte improvvisa) che limitano gli eventuali benefici osservati.

Nei pazienti con morbo di Parkinson, gli studi clinici in doppio cieco randomizzati non hanno confermato i dati di efficacia nel trattamento dei disturbi comportamentali riscontrati negli studi condotti in aperto.

L’uso della quetiapina nel bambini e nei ragazzi è stato indagato in studi clinici di durata limitata che hanno evidenziato un’efficacia dell’antipsicotico superiore al placebo nel trattamento dei sintomi positivi e negativi (come scala di valutazione è stata utilizzata la scala PANSS, Positive and Negative Symptom Scale). Come già osservato, però, in questa classe di pazienti, la quetiapina ha determinato variazioni di peso, alterazioni del profilo lipidico plasmatico, sintomi extrapiramidali e aumenti dei livelli plasmatici di prolattina con una frequenza maggiore rispetto a quanto riportato nella popolazione adulta. Mancano, inoltre, allo stato attuale, studi clinici di lunga durata con cui valutare i potenziali effetti della quetiapina sullo sviluppo psicologico e cognitivo dei bambini e ragazzi.

Nel trattamento del disturbo bipolare, la quetiapina è risultata efficace sia in monoterapia sia in associazione ai farmaci stabilizzanti dell’umore (litio e acido valproico). Il particolare profilo farmacodinamico rende la quetiapina un farmaco adatto nel trattamento della fase maniacale del disturbo bipolare e il farmaco di scelta nel trattamento della depressione bipolare. La somministrazione prolungata dell’antipsicotico è risultata inoltre efficace nella prevenzione delle recidive nei pazienti responsivi, in acuto, al farmaco.

Nei pazienti con disturbo depressivo maggiore (DDM), l’aggiunta di quetiapina a rilascio prolungato può rappresentare una valida opzione terapeutica nel trattamento dei sintomi depressivi nei pazienti che non rispondono al trattamento antidepressivo tradizionale. Negli studi clinici la quetiapina è risultata migliorare i punteggi delle scale di valutazione specifiche sia quando somministrata in monoterapia sia come terapia di potenziamento (augmentation) in associazione a farmaci antidepressivi. Comunque, i benefici in termini di risposta clinica e remissione della malattia sono risultati contenuti e il profilo di tollerabilità gravato da un aumento degli effetti collaterali.

La quetiapina è disponibile sia nella formulazione a rilascio immediato sia in quella a rilascio prolungato. Nel primo caso, la somministrazione della quetiapina non risente dall’eventuale presenza di cibo nello stomaco (il farmaco può essere somministrato indifferentemente a digiuno oppure a stomaco pieno). Nel secondo caso la somministrazione a stomaco pieno, soprattutto se in presenza di una elevata percentuale di grassi, aumenta il picco plasmatico e la biodisponibilità della quetiapina. Pertanto si raccomanda la somministrazione della quetiapina a rilascio prolungato lontano dai pasti.

Il tempo di picco plasmatico (massima concentrazione di farmaco nel sangue) dipende dal tipo di formulazione della quetiapina: circa 1,5 ore per la formulazione a rilascio immediato e circa 6 ore per quella a rilascio prolungato.

Nei bambini il picco plasmatico della quetiapina tende a spostarsi verso i valori più alti dell’intervallo di riferimento (fascia di età 10-12 anni), mentre il picco plasmatico e l’AUC (l’area sotto la curva concentrazione-tempo) del metabolita attivo, norquetiapina, tendono ad essere più alti rispetto ai pazienti adulti.

La quetiapina presenta un elevato legame con le proteine del sangue (83%).

Nel fegato, la quetiapina subisce estesa metabolizzazione. Nei pazienti con grave insufficienza epatica il metabolismo della quetiapina diminuisce di circa un terzo. I metaboliti individuati sono farmacologicamente inattivi ad eccezione della norquetiapina che possiede un profilo farmacodinamico simile alla quetiapina. Allo stato stazionario, il picco plasmatico della norquetiapina corrisponde al 35% di quello della quetiapina. L’enzima citocromiale responsabile del metabolismo della quetiapina è il CYP3A4; i farmaci che inibiscono o inducono questo enzima possono influenzare anche in modo significativo il metabolismo dell’antipsicotico. La quetiapina invece non risulta inibire o indurre nessuno degli isoenzimi del CYP450.

Nei pazienti anziani il metabolismo della quetiapina può diminuire del 30-50%, pertanto la dose efficace di quetiapina può risultare più bassa rispetto a quella raccomandata nella popolazione adulta con meno di 65 anni.

Circa il 73% della quetiapina assorbita è escreta nelle urine e circa il 20% nelle feci. L’emivita del farmaco è pari a 7 ore per la quetiapina e a 12 ore per il metabolita attivo.