Progesterone

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Il progesterone un ormone secreto dalle ghiandole surrenali, dall’ovaio (corpo luteo) e dalla placenta, la cui funzione principale è di preparare la mucosa dell’utero all’impianto dell’ovulo fecondato. La brusca riduzione dalla sintesi del progesterone alla fine del ciclo mestruale, in assenza di gravidanza, provoca la mestruazione (emorragia).

Il progesterone è indicato in terapia in caso di insufficienza luteinica (minaccia d’aborto, trattamenti di procreazione assistita), i insufficienza progestinica (sindrome premestruale, irregolarità del ciclo mestruale, mastopatia benigna), emorragie uterine funzionali, terapia ormonale sostitutiva in associazione ad estrogeni.

Il progesterone può essere somministrato per bocca, per via intravaginale o per via intramuscolare. Poichè può indurre marcata sonnolenza per via orale, la somministrazione per via intravaginale rappresenta una valida alternativa per ridurre o annullare l’effetto collaterale. Nel trattamento dell’insufficienza luteinica la dose raccomandata di progesterone varia da 100 mg/die per via intravaginale a 200-300 mg/die per via orale (somministrazione dal 17esimo al 26esimo giorno del ciclo) e a 50/100 mg/die per via parenterale. Dosi leggermente più alte, pari a 200-400 mg/die per via orale o vaginale, sono raccomandate in caso di minaccia d’aborto. Nel trattamento dell’aborto abituale, il progesterone è somministrato per via intramuscolare alla dose di 100-300 mg alla settimana. In caso di insufficienza progestinica la dose raccomandata è di 200-300 mg/die da dividere in due somministrazioni giornaliere. Nel trattamento della terapia ormonale sostituiva, l’aggiunta del progesterone al trattamento estrogenico è finalizzato alla riduzione del rischio di adenocarcinoma. La dose raccomandata è di 200-300 mg/die durante le due ultime settimane di ogni ciclo terapeutico.

Il progesterone è controindicato in caso di ipersensibilità, di aborto incompleto, di emorragia uterina di origine non nota, di malattia tromboembolica pregressa o in atto, arteriopatia grave, emorragia cerebrale, porfiria, tumori estroprogestinici-dipendenti, malattia epatica e in caso di manifestazioni quali ittero idiopatico, prurito grave o pemfigoide gestazionale in gravidanza.

Il progesterone deve essere somministrato con cautela quando un’eventuale ritenzione idrica può rappresentare un fattore di rischio per la salute (epilessia, asma, emicrania, ipertensione, tromboembolismo), in caso di depressione perchè il farmaco potrebbe peggiorarne i sintomi, di diabete (il progesterone può ridurre la tolleranza al glucosio), di pazienti fumatrici (aumento del rischio di tromboembolia).

La terapia con progesterone deve essere interrotta se compaiono disturbi alla vista, se si manifestano segni o sintomi riconducibili a malattia tromboembolica.

In gravidanza il progesterone è indicato in caso di minaccia d’aborto da insufficiente attività del corpo luteo gravidico (primo trimestre di gravidanza). La somministrazione del farmaco nei primi tre mesi di gravidanza è stata associata ad aumento della glicemia a digiuno (4,5 volte) e dopo carico orale di glucosio (9,4 volte) e ad un aumento del peso neonatale.

Nelle pazienti in terapia con progesterone la contemporanea somministrazione di bromocriptina, claritromicina, ciclosporina e succo di pompelmo potrebbe dare luogo ad interazioni farmacologiche (interazioni di tipo farmacocinetico o farmacodinamico).

Il progesterone è stato associato a diversi effetti collaterali sia a livello centrale (sonnolenza, depressione, cefalea), sia gastrointestinale (diarrea, nausea, dolore addominale), dermatologico (acne, irsutismo, prurito), endocrinologico (ginecomastia, disturbi mestruali, alterazione della libido), muscoloscheletrico (artralgia, crampi), renale (nicturia) e sistemico (incremento del peso corporeo, edema, candidosi).

In vivo, nei test di tossicità cronica il progesterone è stato associato a proliferazione cellulare nel fegato con formazione di cellule epatiche (epatociti) binucleate e a peggioramento dell’asma bronchiale di natura allergica (incremento dell’ipereattività bronchiale).

Il progesterone è considerato l’ormone della gravidanza perchè la sua funzione principale è quella di preparare l’utero all’impianto dell’ovulo fecondato. La sua produzione è affidata all’ovaio (corpo luteo), alla placenta e in misura minore alle ghiandole surrenali.

Nella donna, il ciclo mestruale è regolato dalla secrezione di due ormoni ipofisari, l’ormone follicolo stimolante (FSH) e l’ormone luteinizzante (LH). L’FSH porta a maturazione il follicolo ovarico, mentre l’LH stimola la trasformazione del follicolo in corpo luteo; entrambi stimolano la produzione di estrogeni dalla ovaie. L’LH insieme alla prolattina stimola la produzione di progesterone.

La concentrazione di progesterone varia nelle diverse fasi del ciclo mestruale: < 1 ng/ml (fase follicolare), 0,70-4,20 ng/ml (ovulazione), 3-28 ng/ml (fase luteale). Con la fecondazione dell’ovulo e il successivo impianto di quest’ultimo nell’utero, la produzione di progesterone aumenta notevolmente, con maggior velocità dalla 12esima alla 25esima settimana, quindi più lentamente fino alla 37esima settimana di gestazione per poi diminuire nelle 2-3 settimane finali che precedono il parto.

In gravidanza, valori di riferimento indicativi di progesterone sono compresi fra 11,2 ng/ml e 90,0 ng/ml durante il primo trimestre, fra 25,6 ng/ml e 89,4 ng/ml per il secondo trimestre e fra 48,4 ng/ml e 42,5 ng/ml per il terzo trimestre.

La concentrazione di progesterone nella fase luteale del ciclo mestruale raggiunge il valore massimo (picco di concentrazione) circa 8 giorni dopo il picco di concentrazione dell’ormone luteinizzante (LH) per poi riscendere nuovamente con la regressione del corpo luteo. In caso di disfunzioni del ciclo mestruale (ciclo irregolare) monitorare la curva del progesterone può dare indicazioni importanti su un’eventuale insufficienza della fase luteale (valori di progesterone troppo bassi o valori normali per un periodo di tempo non sufficiente).

Gli elevati livelli di progesterone in gravidanza possono indurre reflusso gastroesofageo per riduzione del tono dello sfintere posto tra esofago e stomaco. Se la sintomatologia del reflusso è importante o sussiste il rischio di complicanze è opportuno intervenire con una terapia farmacologica che prevede, in prima battuta, la somministrazione di antiacidi o sucralfato, quindi, di antagonisti H2 istaminergici (ranitidina) o di inibitori della pompa protonica (lansoprazolo).

Il progesterone è risultato efficace come terapia di profilassi per ridurre il rischio di parto pretermine, in caso di gravidanza singola, in pazienti a rischio (precedente parto pretermine, presenza di un accorciamento del collo dell’utero o cervice), ma non in caso di parto gemellare.

Il progesterone trova impiego nelle pazienti sottoposte a trattamenti di procreazione assistita quando la produzione di progesterone da parte del corpo luteo è insufficiente. In questo ambito la somministrazione intravaginale del farmaco rappresenta un’alternativa terapeutica al trattamento per via parenterale.

In menopausa, il progesterone è associato agli estrogeni nel trattamento ormonale sostitutivo (TOS/HRT) nelle donne che presentano gravi disturbi del climaterio, menopausa precoce e grave osteoporosi già nella fase di pre-menopausa. Il progesterone è utilizzato per controbilanciare gli effetti estrogenici sulla mucosa uterina (endometrio) (la terapia con soli estrogeni aumenta il rischio di adenocarcinoma dell’endometrio). L’aggiunta del progesterone (naturale o progestinici) però comporta un lieve-moderato aumento del rischio di tumore mammario rispetto all’impiego del solo estrogeno. tale rischio è risultato inferiore con il progesterone naturale rispetto ai progestinici di sintesi.

Il progesterone può essere somministrato per via orale, vaginale o intramuscolare. la somministrazione orale è caratterizzata da una bassa biodisponibilità per effetto di primo passaggio epatico. La formulazione micronizzata del progesterone non modifica sostanzialmente la biodisponibilità rispetto alla forma naturale dell’ormone, ma rende minore la variabilità intra- e interindividuale. Inoltre la formulazione in capsula di gelatina o la preparazione come sospensione oleosa favorisce ulteriormente l’assorbimento orale del farmaco.

Per effetto del metabolismo epatico, il progesterone è convertito in diversi metaboliti, alcuni dei quali possiedono un effetto ipnotico (affinità verso i recettori GABAergici nel sistema nervoso) e sono responsabili della sonnolenza che può accompagnare la somministrazione orale del progesterone.

La somministrazione per via vaginale del progesterone consente dosaggi inferiori rispetto a quelli orali e l’assenza di sonnolenza. Richiede però più tempo per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica che risulta essere lievemente inferiore rispetto a quello osservato per os.

La somministrazione intramuscolare può risultare dolorosa per la presenza di eccipienti oleosi che possono provocare la formazione di ascessi.

Il progesterone viene escreto nel latte materno.

E’ metabolizzato a livello epatico ad opera di numerosi enzimi citocromiali: CYP2C19, 2C9, 3A4, 3A5 e 3A7. Il metabolita principale è il pregnandiolo.

La secrezione del progesterone è principalmente renale. I livelli urinari di pregnandiolo vengono utilizzati come indicazione della secrezione endogena di progesterone. L’escrezione fecale del farmaco contribuisce per circa il 10%.