Metformina

Metforal, Glibomet, Competact e altri

La metformina è il farmaco di scelta nel trattamento del diabete di tipo 2 (non insulino-dipendente) quando la dieta e l’esercizio fisico non sono sufficienti a controllare la concentrazione del glucosio nel sangue (glicemia).

La metformina può essere usata in monoterapia oppure in associazione ad altri farmaci ipoglicemizzanti: insulina, sulfoniluree (es. glibenclamide, tolbutamide, glipizide), tiazolidinedioni (es. pioglitazone) e inibitori dell’enzima dipeptidil peptidasi-4 (linagliptin, sitagliptin, vildagliptin).

La dose iniziale di metformina è pari a 0,5 g/die; a seconda della risposta del paziente la dose può essere aumentata fino ad un massimo di 3 g/die. Possono essere necessarie fino a due settimane per vedere gli effetti ipoglicemizzanti del farmaco. La metformina può essere somministrata ai bambini a partire dai 10 anni di età. Nei pazienti anziani la somministrazione del farmaco è vincolata alla funzionalità renale.

La metformina è un farmaco ampiamente utilizzato che ha evidenziato una buona tollerabilità. Gli effetti collaterali più frequenti sono a carico del tratto gastrointestinale che possono interessare fino al 50% dei pazienti. Per attenuare i disturbi gastrointestinali, la metformina viene somministra durante o dopo i pasti. Il rischio di crisi ipoglicemiche è molto basso perchè la metformina non stimola la secrezione di insulina, ma agisce migliorando l’attività dell’ormone a livello epatico e periferico.

La complicanza più grave legata all’assunzione della metformina è rappresentata dall’acidosi lattica. L’acidosi lattica è una condizione rara, ma potenzialmente fatale che deve essere assolutamente trattata. I sintomi comprendono crampi agli arti, dolore toracico, paresi muscolare, anoressia, nausea, vomito, diarrea, aumento dell’ampiezza e della frequenza del respiro, lipotimia o perdita di coscienza. L’acidosi lattica è causata dall’accumulo di metformina nell’organismo per cui il rischio aumenta se il paziente presenta condizioni fisiche che possano favorire l’accumulo del farmaco, come l’insufficienza renale. Un’altra condizione pericolosa per il rischio di acidosi lattica è rappresentata dall’ipossia tissutale perchè si associa ad un aumento della produzione di acido lattico che potrebbe favorire lo sviluppo di acidosi. Un insufficiente apporto di ossigeno ai tessuti si verifica ad esempio in caso di insufficienza cardiaca e di broncocostrizione.

La metformina risulta pertanto controindicata in caso di insufficienza renale (il grado di insufficienza renale oltre il quale la metformina è controindicata può variare a seconda delle linee guida), insufficienza epatica grave, età avanzata (oltre 80 anni), malattie cardiovascolari e respiratorie che possono causare ipossia tissutale, intossicazione da alcool, regimi dietetici fortemente ipocalorici, insufficienza surrenalica.

La metformina deve essere temporaneamente sospesa in caso di intervento chirurgico e procedure diagnostiche che usano mezzi di contrasto iodati (queste sostanze possono interferire con la funzionalità renale).

Alto aspetto che deve essere tenuto in considerazione è il potenziale di interazione farmacologica della metformina. L’azione ipoglicemica della metformina infatti può essere modificata in caso di assunzione di farmaci con effetti ipoglicemizzanti o di farmaci che interferiscono con la sua farmacocinetica. Gli ACE inibitori, farmaci antipertensivi che inibiscono l’enzima di conversione dell’angiotensina, i glucocorticoidi, i beta2-agonisti e i diuretici hanno effetti ipoglicemizzanti intrinseci per cui, in caso di co-somministrazione con la metformina, potrebbe verificarsi un effetto ipoglicemizzante eccessivo. L’acarbosio, la cimetidina, il fenprocumone, la gomma guar interferiscono con la farmacocinetica della metformina, mentre quest’ultima inibisce l’assorbimento della vitamina B12 e dell’acido folico e potenzia l’azione farmacologica degli anticoagulanti orali e dei fibrinolitici.

Sulla base dei dati di letteratura disponibili, la metformina somministrata in donne in gravidanza non è stata associata a teratogenicità nè a ipoglicemia o acidosi lattica neonatale.

Ma qual è il meccanismo d’azione della metformina? La metformina agisce come un “insulino-sensibilizzante” a livello epatico e periferico ampliando le risposte biochimiche delle cellule all’insulina e interferendo con reazioni che risultano complementari a quelle dell’insulina stessa. La metformina stimola l’assorbimento del glucosio da parte del fegato, muscolo e tessuto adiposo, sopprime la sintesi di glucosio nel fegato (gluconeogenesi) e il rilascio dello zucchero dai depositi epatici di glicogeno (glicogenolisi). Il farmaco possiede effetti anche sul metabolismo lipidico: riduce i trigliceridi, le lipoproteine plasmatiche in particolare le VLDL (lipoproteine a bassissima densità) e il rapporto fra lipoproteine a bassa densità LDL e alta densità HDL con effetti positivi sul colesterolo totale.

Nei pazienti con diabete di tipo 2, non insulino-dipendente, la metformina è efficace nel ridurre la glicemia a digiuno, i livelli di emoglobina glicosilata senza indurre aumento del peso corporeo. Nello studio UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), il più ampio studio realizzato in pazienti con diabete di tipo 2, la metformina è risultata efficace nel ridurre gli endpoint connessi al diabete, il rischio di morte legata al diabete e di morte per tutte le cause. Lo studio ha evidenziato infatti come la riduzione dell’emoglobina glicata si associ ad una riduzione significativa del rischio di complicanze microvascolari (retinopatia e nefropatia) e macrovascolari (malattie cardiovascolari quali infarto e ictus) legate al diabete. Gli effetti positivi sono stati confermati anche sul lungo periodo. A distanza di 10 anni nei pazienti sovrappeso trattati con metformina (controllo intensivo della glicemia) è stata osservata una riduzione significativa dell’infarto miocardico e del rischio di mortalità totale rispetto ai pazienti che ricevevano un trattamento antidiabetico convenzionale.

La metformina permette di ottenere un controllo efficace della glicemia non solo nei pazienti obesi, ma anche in quelli sovrappeso o normopeso.

La metformina è utilizzata (uso off label) nel trattamento della policistosi ovarica (dosi comprese fra 1 g e 1,5 g/die) per ridurre la concentrazioni di ormoni androgeni ovarici e surrenalici, migliorare il ciclo ovulatorio e le possibilità di gravidanza. Il meccanismo d’azione della metformina in questa condizione non è chiaro ma si suppone che riduca il livello di androgeni aumentando la sensibilità all’insulina.

Sulla base di alcune osservazioni cliniche, la metformina sembra possedere potenzialità terapeutiche in ambito oncologico. In particolare è stato osservato come pazienti diabetiche tratte con metformina evidenziassero una risposta migliore, in termini di sopravvivenza, alla chemioterapia dopo asportazione del seno per tumore. Gli effetti antitumorali della metformina sembrerebbero legati (studi in vitro) alla capacità del farmaco di agire sul metabolismo cellulare. La metformina spingerebbe la cellula tumorale, caratterizzata da un metabolismo anaerobico, verso un metabolismo più simile a quello della cellula normale caratterizzata da un metabolismo catabolico, determinando una maggiore sensibilità della cellula tumorale alla chemioterapia. I primi dati sono stati raccolti a partire da cellule tumorali mammarie, ma è possibile che il farmaco possa essere utilizzato anche per altre forme di tumore, quali i tumori gastrici e del tessuto connettivo (sarcomi).

La metformina viene somministrata per bocca sotto forma di compresse o in polvere per soluzione orale. La duplice formulazione migliora la compliance del farmaco (aderenza alla terapia) perchè consente l’assunzione della metformina anche per quei pazienti con difficoltà nella deglutizione di forme farmaceutiche solide. La biodisponibilità orale è pari al 50%-60%. Il tempo necessario a completare l’assorbimento del farmaco è di circa 6 ore. Lo stato di equilibrio (steady state) è raggiunto in 24-48 ore. Una volta assorbita, la metformina non si lega alle proteine presenti nel sangue ma alla parte corpuscolata del sangue. Il volume di distribuzione varia da 63 a 276 litri. Il farmaco attraversa la placenta e, in vivo, viene escreto nel latte materno. La metformina non subisce metabolismo epatico; è escreta nelle urine per secrezione tubulare. L’emivita, di 4-8 ore, dipende dalla velocità di filtrazione renale (correla con la clearance della creatinina) e aumenta in caso di insufficienza renale.