Eritromicina

Lauromicina, Zynerit e altri

L’eritromicina è un antibiotico appartenente alla classe dei macrolidi impiegato nel trattamento di infezioni batteriche sostenute da patogeni sensibili. Spesso L’eritromicina viene prescritta in sostituzione della penicillina nei pazienti che presentano controindicazione all’uso di quest’ultima, ad esempio in caso di infezioni da stafilococco, nella prevenzione degli attacchi ricorrenti di febbre reumatica dovuta ad infezione da streptococco beta-emolitico, nelle actinomicosi, nella malattia di Lyme o in caso di infezione da Clostridium tetani nei pazienti con ipersensibilità alle penicilline. L’eritromicina costituisce un’alternativa terapeutica alla doxiciclina nel trattamento del linfogranuloma venereo e al ceftriaxone nell’ulcera venerea.

L’eritromicina costituisce uno degli antibiotici di prima linea nel trattamento delle forme gravi di acne. E’ utilizzata nelle infezioni sostenute da Neisseria gonorrhoeae, da Chlamydia trachomatis (è farmaco di scelta nelle infezioni genitali da Chlamydia nelle donne in gravidanza), da Corynebacterium diphteria (l’eritromicina è usata come coadiuvante dell’antitossina), da Bordetella pertussis. L’eritromicina è indicata nella profilassi dell’endocardite batterica da streptococchi del gruppo viridans.

La dose giornaliera orale di eritromicina nel paziente adulto è di 1-2 g/die da dividere in 3-4 somministrazioni (intervalli fra le dosi di 6-8 ore). Nei bambini la dose raccomandata è di 30-50 mg/kg/die. Per via parenterale (endovena), la dose di eritromicina nel paziente adulto è di 15-20 mg/kg/die; nelle infezioni molto gravi sono state usate dosi di 4 g/die. Nei bambini la dose endovena di eritromicina raccomandata è di 20-40 mg/kg/die. La somministrazione parenterale di eritromicina è riservata alle infezioni particolarmente gravi; usualmente il macrolide è impiegato per via orale.

Per l’impiego topico in ambito dermatologico, l’eritromicina è disponibile in formulazioni farmaceutiche contenenti zinco acetato oppure fluocinolone acetonide oppure isotretinoina.

L’uso dell’eritromicina è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al farmaco o ai macrolidi, nei pazienti con epatopatia importante (l’eritromicina estolato deve assolutamente essere evitata nei pazienti con alterata funzionalità epatica) e nei pazienti con porfiria.

L’eritromicina è un farmaco potenzialmente epatotossico e ototossico, può inoltre indurre prolungamento dell’intervallo QT. La sua somministrazione richiede quindi cautela e il monitoraggio di segni o sintomi di tossicità nei pazienti con alterata funzionalità epatica, alterata funzionalità renale, perchè limitando l‘escrezione dell’eritromicina aumenta il rischio di ototossicità del farmaco, a rischio di prolungamento dell’intervallo QT (sindrome del QT lungo, associazione con farmaci che inducono prolungamento dell’intervallo QT come, ad esempio, alcuni antiaritmici, farmaci inibitori del CYP3A4 perchè aumentano i livelli ematici di eritromicina per inibizione farmacometabolica).

L’eritromicina deve inoltre essere somministrata con cautela in caso di miastenia grave perchè può peggiorare la debolezza muscolare; nei pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico (LES) perchè tendono a sviluppare più facilmente allergie ai farmaci.

L’eritromicina non dovrebbe essere somministrata in monoterapia in caso di infezioni gravi da stafilococchi perchè l’incidenza di resistenza al macrolide è elevata.

Come per tutti gli antibiotici, anche per l’eritromicina sussiste il rischio di superinfezioni batteriche o micotiche che potrebbero svilupparsi durante la terapia antibiotica.

L’eritromicina può essere somministrata in gravidanza. La FDA ha inserito il macrolide in classe B per l’uso in gravidanza. In questa classe sono inseriti i farmaci i cui studi preclinici non hanno evidenziato tossicità embriofetale oppure i farmaci che non hanno evidenziato tossicità nella donna nel primo trimestre di gravidanza e per i quali non sussiste evidenza di danno nelle fasi avanzate della gravidanza. L’Australian Drug Evaluation Committee (ADEC) ha inserito l’eritromicina nella lista dei farmaci che possono essere utilizzati in gravidanza.

L’eritromicina non è raccomandata come profilassi antibiotica in caso di parto pretermine nelle donne con membrane integre (assenza di rottura delle acque) perchè è stato osservato un aumento del rischio di paralisi cerebrale neonatale. L’antibiotico non dovrebbe essere inoltre somministrato nelle donne che allattano nelle prime due settimane di vita del bambino perchè l’esposizione neonatale al farmaco in questo lasso di tempo è stato associato ad un aumento significativo di stenosi pilorica neonatale. Il rischio non era più presente dopo le due settimane di vita del bambino.

L’eritromicina possiede un elevato potenziale di interazione farmacologica. Il meccanismo principale è rappresentato dall’inibizione e complessazione degli enzimi citocromiali, in particolare CYP3A e 1A; meccanismi secondari comprendono la competizione per il legame con le proteine plasmatiche e, meno frequentemente, la competizione con la glicoproteina acida alfa1.

La somministrazione di eritromicina dovrebbe essere evitata con gli alcaloidi ergotaminici per il rischio di necrosi vascolare delle estremità; con astemizolo, cisapride, terfenadina e pimozide per il rischio di grave aritmia ventricolare dovuta a prolungamento dell’intervallo QT; con carbamazepina (incremento della tossicità); con lovastatina (rischio di miopatia e rabdomiolisi); con midazolam e triazolam (aumento degli effetti sedativi).

Altri farmaci richiedono invece un aggiustamento del dosaggio (del 25-50-80%) per poter essere somministrati contemporaneamente ad eritromicina ed evitare la comparsa di tossicità (bromocriptina, buspirone, digossina, sildenafil, simvastatina); con altri ancora l’associazione farmacologica presuppone il monitoraggio di segni o sintomi di tossicità soprattutto nella fase iniziale della co-somministrazione (alfentanil, atorvastatina, cerivastatina, chinidina, ciclosporina, cimetidina, clozapina, colchicina, disopiramide, felodipina, guaranà, repaglinide, tacrolimus, teofillina, valproato, vinblastina, warfarin, zopiclone).

L’eritromicina risulta inoltre incompatibile con soluzioni contenenti alcuni antibiotici, vitamine, eparina, fenitoina e metaraminolo. Gli esteri dell’eritromicina risultano instabili in soluzioni con pH inferiori a 5,5 o superiori a 10.

Come tutti i farmaci, anche l’eritromicina può indurre degli effetti collaterali nei pazienti che ne fanno uso. Gli effetti collaterali più frequenti interessano il tratto gastrointestinale e comprendono nausea, vomito e diarrea. Quasi un paziente su due può andare incontro a disturbi gastrointestinali con riduzione significativa della compliance (adesione alla terapia farmacologica). Gli effetti gastrointestinali dell’eritromicina sono causati, probabilmente, dalla stimolazione da parte del macrolide del recettore della motilina, ormone con attività stimolante la motilità gastrointestinale.

In ambito pediatrico l’eritromicina è frequentemente prescritta; sulla base dei dati di farmacovigilanza della FDA, l’agenzia americana che regola l’uso dei farmaci, l’eritromicina si posiziona al 14 esimo posto per segnalazioni di eventi avversi nei bambini con meno di 2 anni di età.

Fra gli effetti più gravi legati all’uso dell’eritromicina compare la tossicità epatica: il rischio di epatite Colestatica è risultato più elevato con eritromicina estolato, minore con eritromicina etilsuccinato, stearato e propionato D,L-mercaptosuccinato. I sintomi iniziali – nausea, vomito e crampi addominali – si manifestano dopo i primi 10-20 giorni di terapia; successivamente compaiono: incremento delle transaminasi epatiche, ittero, eosinofilia e leucocitosi. In alcuni casi la tossicità epatica può costituire una forma di ipersensibilità all’eritromicina, reversibile con la sospensione del farmaco.

I sintomi gastrointestinali sono anche i primi sintomi che compaiono in caso di sovradosaggio. A questi possono seguire, nei casi più gravi, ototossicità, alterazione del ritmo cardiaco, pancreatite. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico. Se possibile si limita l’assorbimento sistemico del macrolide con procedure meccaniche (lavanda gastrica) o sostanze adsorbenti (carbone attivo).

Ma come agisce l’eritromicina? L’eritromicina, brevettata nel 1952, è il capostipite della classe degli antibiotici macrolidi, la cui struttura chimica è caratterizzata da un anello lattonico legato ad un aminozucchero. L’eritromicina possiede attività batteriostatica; diventa battericida a dosaggio elevato e a seconda del microrganismo. Lo spettro d’azione è simile a quello delle penicilline ed è per questo che spesso è utilizzata in sostituzione. L’eritromicina è attiva verso numerosi batteri gram-positive e alcuni batteri gram-negativi. In genere si considerano sensibili i batteri patogeni quando la concentrazione minima inibente dell’eritromicina è compresa fra 0,02 e 2 mcg/ml.

L’eritromicina inibisce la crescita batterica bloccando la sintesi proteica. Il macrolide si lega al ribosoma batterico impedendo la trascrizione della proteina. Non si lega al ribosoma della cellula animale, ma è in grado di inibire la sintesi delle proteine mitocondriali. Quest’effetto sembra in parte responsabile della tossicità selettiva dell’eritromicina.

I meccanismi che conferiscono resistenza alla cellula batterica verso l’eritromicina comprendono la metilazione del recettore ribosomiale batterico o la mutazione della subunità batterica per cui l’antibiotico non riesce più ad interagire con il ribosoma oppure l’inattivazione enzimatica dell’antibiotico o la diminuzione della permeabilità della parete batterica all’antibiotico.

I batteri che sviluppano resistenza verso l’eritromicina sono spesso resistenti anche agli altri macrolidi (resistenza crociata).

Il rischio di sviluppare resistenza verso l’eritromicina è minore quando il farmaco viene somministrato per periodi di tempo limitati, mentre aumenta in caso di terapie prolungate o ripetute (come può verificarsi in caso di endocardite da Staphilococcus aureus che in ambito ospedaliero può arrivare al 50% dei ceppi).

L’eritromicina è impiegata soprattutto per terapie orali. Per migliorarne la stabilità gastrointestinale, l’eritromicina è somministrata sottoforma di estere: estolato, etilsuccinato, stearato, propionato DL-mercaptosuccinato. In vivo il legame estereo subisce idrolisi e l’eritromicina viene rilasciata come eritromicina base. La percentuale di eritromicina base rilasciata dipende dal tipo di estere. Il tempo di picco plasmatico varia nell’intervallo 1-4 ore. Allo steady state, il picco plasmatico è pari a circa due volte il picco plasmatico osservato dopo somministrazione singola.

L’eritromicina si diffonde nei vari tessuti dell’organismo; passa nel liquido cefalorachidiano in quantità minima a meningi integre. Permea la placenta e viene escreta nel latte materno.

L’eritromicina è metabolizzata nel fegato dall’isoenzima citocromiale CYP3A4 che a sua volta inibisce. E’ escreta attraverso la bile dove può raggiungere concentrazioni pari a 5 volte quella plasmatica.

L’emivita dell’eritromicina varia da 1,5-3 ore (eritromicina base) a 4-5 ore (eritromicina estolato e propionato).