Cisplatino

Cisplatino

Il cisplatino, o cis-diamminodicloroplatino (CDDP, cis-DDP) è uno dei farmaci antitumorali più efficaci in uso nella terapia dei tumori solidi. Appartiene al gruppo degli alchilanti ed è stato il primo composto della classe dei farmaci del platino ad essere sintetizzato.

Viene utilizzato nella pratica clinica per molti tipi di tumori. Per alcune indicazioni viene scelto dai medici oncologi nonostante non esista approvazione formale da parte degli enti regolatori nazionali e internazionali. È utilizzato comunemente per la terapia di: carcinoma alla vescica, carcinoma al testicolo, carcinoma ovarico, mesotelioma, carcinoma al polmone non a piccole cellule (NSCLC), carcinoma testa-collo, carcinoma alla cervice, carcinoma all’endometrio, carcinoma gastrico, neuroblastoma, linfomi non-Hodgkin, carcinoma al polmone a piccole cellule, tumore trofoblastico gestazionale, melanoma, tumore al pene, tumore anale, tumore epatico, carcinoma del timo, carcinoma delle ghiandole surrenali, carcinoma mammario, carcinoma dell’esofago, linfoma di Hodgkin, glioma, medulloblastoma, mieloma multiplo, osteosarcoma, retinoblastoma, carcinoma della pelle. Allo scopo di superare la resistenza farmacologica e di ottenere una migliore efficacia terapeutica, il cisplatino è spesso utilizzato in regimi di combinazione e quindi somministrato insieme ad altri farmaci antitumorali. Oltre alla terapia oncologica, è utilizzato anche per il trattamento dell’iperparatiroidismo in particolari condizioni e per la mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche nel trapianto di midollo autologo.

Il cisplatino è un farmaco inorganico e solubile in acqua. In soluzione va incontro ad idrolisi e forma complessi altamente reattivi che penetrano nelle cellule causandone inibizione della crescita e morte (apoptosi). Nonostante il cisplatino sia utilizzato da decenni nella terapia clinica e la sua efficacia sia ampiamente riconosciuta, il meccanismo d’azione molecolare non è del tutto compreso. Il platino lega i gruppi nucleofili del DNA e crea legami crociati sia all’interno del singolo filamento di DNA che tra due diverso filamenti. Forma inoltre legami tra DNA e proteine. In questo modo ostacola la corretta replicazione del DNA e la sua trascrizione. Induce stress ossidativo, mediando la produzione di specie reattive dell’ossigeno e la perossidazione lipidica, e risulta stimolare l’attivazione della risposta immunitaria antitumorale.

Il cisplatino causa effetti collaterali ben riconosciuti. Le tossicità più severe si manifestano a livello renale, cardiaco, epatico e midollare. Data la sua potente attività antitumorale, si ritiene comunque che il rapporto rischio/beneficio sia favorevole al suo utilizzo.
La tossicità renale è dovuta al fatto che il cisplatino, essendo escreto quasi completamente per via renale, si trova in questo organo ad alte concentrazioni. Il danno a livello del tubulo del nefrone determina conseguenze cliniche importanti come squilibri elettrolitici ed insufficienza renale. La nefrotossicità del cisplatino può essere ridotta con adeguate misure cliniche, tra cui l’idratazione e l’impiego di diuretici per favorire l’escrezione del farmaco.
La mielotossicità è dovuta principalmente allo stress ossidativo causato dal cisplatino nelle cellule del midollo osseo. Le conseguenze sono anemia, trombocitopenia e leucopenia, con riduzione delle difese immunitarie e una maggior esposizione alle infezioni opportunistiche.
La cardiotossicità del cisplatino si manifesta con aritimie, miocarditi, cardiomiopatie, scompenso cardiaco. Essa è probabilmente causata dalla perossidazione dei lipidi nelle membrane dei cardiomiociti.
Alte dosi di cisplatino possono portare ad un danno epatico, che viene comunemente monitorato mediante misurazione delle transaminasi e della bilirubina circolanti.

Il cisplatino è una sostanza mutagena. Sebbene non sia chiaramente dimostrabile, il suo utilizzo potrebbe essere associato ad una maggiore insorgenza di tumori.

La terapia con cisplatino può causare sterilità irreversibile. Nei modelli sperimentali causa letalità negli embrioni e malformazioni congenite.

Il cisplatino causa anche altri effetti collaterali, meno severi dei precedenti, ma che possono portare alla riduzione della qualità della vita dei pazienti o indurre alla sospensione della terapia. Tra questi effetti ci sono la nausea e il vomito, che si verificano molto frequentemente nei pazienti trattati. L’ototossicità è un effetto piuttosto peculiare e caratteristico del cisplatino. È dipendente dalla dose somministrata ed è cumulativa. Si manifesta come tinnito, perdita della percezione delle alte frequenze sonore fino alla sordità. L’utilizzo del cisplatino è stato associato anche a comparsa di neuropatia periferica, che si manifesta principalmente con parestesie e perdita dei riflessi e della propriocezione (capacità di riconoscere la posizione del corpo nello spazio). Questi sintomi neurologici possono progredire anche dopo la sospensione del trattamento e diventare irreversibili.

Le reazioni di ipersensibilità al cisplatino sono piuttosto frequenti. Esse obbligano ad interrompere la somministrazione ed intervenire rapidamente con trattamento di supporto.

A causa degli effetti tossici, è importante adeguare la dose e la frequenza di somministrazione del cisplatino con maggiore cautela per alcune categorie di pazienti. I pazienti anziani sono più suscettibili alla mielosoppressione, alle complicanze infettive, alla neuropatia periferica e alla nefrotossicità. Per questo motivo è necessario monitorare costantemente i parametri fisiologici e i marcatori che indicano danno a questi apparati o sistemi e adeguare la posologia in base alle necessità di ogni paziente. I pazienti pediatrici hanno un maggior rischio di sviluppare danni all’udito. È perciò importante eseguire frequenti controlli audiometrici ed intervenire rapidamente per limitare la gravità del danno sullo sviluppo cognitivo e sociale del bambino.

Il cisplatino può causare rischi seri per il feto. Il farmaco è stato inserito dalla Food and Drug Administration (FDA), l’Agenzia Americana che si occupa di farmaci, nella classe D per l’uso in gravidanza. In questa classe sono inseriti i farmaci che non dovrebbero essere utilizzati in gravidanza per l’elevato rischio embriofetotossico a meno che non rappresentino l’unica opzione terapeutica disponibile. Poiché il cisplatino può penetrare nel latte materno, anche l’allattamento al seno è sconsigliato durante la terapia a causa del rischio potenziale per il lattante.

I pazienti con infezioni in corso o sottoposti a vaccinazione, che necessitano di una risposta immunitaria ottimale, devono attendere il ripristino delle normali funzioni linfocitarie prima di iniziare la terapia con cisplatino. Maggiore cautela nell’utilizzo del cisplatino deve essere prestata anche per tutte quelle condizioni, causate da patologie o da altri farmaci, che comportano tossicità agli stessi organi danneggiati dal cisplatino. La terapia con cisplatino in questi casi potrebbe infatti portare ad un effetto tossico additivo con gravi conseguenze. Le condizioni, suddivise in gruppi in base al tipo di danno per cui il trattamento con cisplatino è sconsigliato, comprendono:
a) aggravamento della tossicità renale: disidratazione, terapia con antibatterici, antimicotici, antivirali, antiinfiammatori non steroidei, antiipertensivi, chemioterapici, diuretici, immunoglobuline, mezzi di contrasto;
b) aggravamento della mielosoppressione: radioterapia, trattamento con chemioterapici, anticoagulanti, antiinfiammatori steroidei, immunosoppressori, neurolettici;
c) aggravamento della neuropatia: chemioterapici;
d) aggravamento dell’ototossicità: chemioterapici.

Inoltre, poiché il cisplatino causa squilibri del bilancio elettrolitico (riduzione dei livelli ematici di potassio, magnesio, sodio), è fondamentale valutare gli effetti della combinazione con farmaci sensibili alla concentrazione degli ioni circolanti, come antiartimici, antigotta, antipsicotici, gastrocinetici.

Altre possibili interazioni sono di natura farmacocinetica. Il cisplatino potrebbe interferire nel metabolismo o nell’escrezione di altri farmaci e comportare una riduzione o un aumento della loro concentrazione nel sangue. Le conseguenze potrebbero portare ad un aumento degli effetti tossici oppure a concentrazioni plasmatiche subterapeutiche. In quest’ottica deve essere valutata con attenzione la terapia di combinazione del cisplatino con anticonvulsivanti, antiretrovirali, bleomicina e altri chemioterapici.

La somministrazione di cisplatino richiede l’esperienza di un medico oncologo e di una struttura adeguata provvista di strumenti diagnostici e terapeutici per la gestione della terapia e delle eventuali complicazioni. È importante prestare la massima attenzione per evitare il sovradosaggio. La soluzione di cisplatino, opportunamente preparata, deve essere somministrata per via endovenosa mediante infusione e si deve evitare il contatto tra il farmaco e i dispositivi contenenti alluminio (set per infusione endovenosa, aghi, cateteri, siringhe). Per ridurre gli effetti avversi a livello renale, è opportuno far precedere e seguire ai trattamenti con cisplatino un’abbondante idratazione o il trattamento con diuretici.

Dopo l’infusione, i metaboliti del cisplatino, che sono molto più reattivi, si legano per più del 90% alle proteine plasmatiche, dalle quali si dissociano molto lentamente. Il platino totale ha un’emivita iniziale di 8-49 minuti e un’emivita terminale di 2-12 giorni. È escreto quasi esclusivamente nelle urine, sia per filtrazione sia per secrezione attiva nel rene. Il volume di distribuzione del cisplatino è 11-12 L/m2 e si distribuisce principalmente nei seguenti organi: fegato, reni, prostata, vescica, muscoli, testicolo, pancreas e milza. Permane nei tessuti anche fino a 6 mesi dopo l’ultima somministrazione.