Candesartan

Blopress, Blopresid e altri

Il candesartan è un farmaco antipertensivo che appartiene alla classe degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARB, Angiotensin II receptor blockers). L’angiotensina II è un ormone vasoattivo implicato nella patogenesi dell’ipertensione essenziale e altre malattie cardiovascolari (ipertensione reno-vascolare, insufficienza cardiaca congestizia).

Il candesartan è indicato nel trattamento dell’ipertensione essenziale nei pazienti adulti, nei bambini e adolescenti (età compresa tra 6 e 18 anni). L’agenzia regolatoria americana approva l’utilizzo di candesartan per questa indicazione terapeutica nei bambini di età > 1 anno. Un’altra patologia per cui è indicato l’utilizzo di candesartan è l’insufficienza cardiaca con ridotta funzionalità del muscolo cardiaco (frazione di eiezione ventricolare sinistra < 40%), quando gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-inibitori) non possono essere utilizzati o in aggiunta agli ACE-inibitori, quando i farmaci antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi non sono tollerati.

La posologia per la terapia dell’ipertensione prevede la somministrazione per via orale di 8 mg di candesartan una volta al giorno, dose che può essere aumentata fino ad un massimo di 32 mg al giorno se non dovesse essere raggiunto un controllo adeguato della pressione arteriosa. I bambini e I ragazzi di età compresa fra 6 e 18 anni dovrebbero assumere una dose iniziale di candesartan pari a 4 mg, aumentabile successivamente in base al peso corporeo e al controllo della pressione. Per i bambini più piccolo, nella fascia 1-6 anni la dose raccomandata è di 0,20 mg di candesartan/kg una volta al giorno. Il candesartan è controindicato nei bambini di età < 1 anno.

In alcune situazioni particolari (pazienti a rischio di ipotensione, pazienti con insufficienza renale, pazienti con insufficienza epatica di grado lieve e moderato) la dose deve essere ridotta a 4 mg di candesartan al giorno e, in caso di associazione con un diuretico, è opportuno titolare progressivamente la dose prima di passare al trattamento combinato. Il candesartan è controindicato in caso di grave insufficienza epatica e/o colestasi.
I pazienti di razza nera rispondono al medicinale in maniera ridotta, pertanto potrebbe essere necessario un aumento del dosaggio o l’aggiunta di una terapia concomitante.

Per il trattamento dello scompenso cardiaco la posologia prevede una somministrazione iniziale di 4 mg una volta al giorno, aumentabile in seguito fino a un massimo di 32 mg. Il candesartan può essere somministrato contemporaneamente ad altri farmaci per lo scompenso cardiaco (ACE-inibitori, beta-bloccanti, diuretici, digitalici). L’associazione di candesartan con un ACE-inibitore e un diuretico risparmiatore di potassio (spironolattone) non è raccomandata.

In una terapia di associazione con un diuretico è raccomandata l’assunzione di una compressa una volta al giorno (candesartan/idroclorotiazide 8 mg/12,5 mg, 16 mg/12,5 mg, 32 mg/12,5 mg, 32 mg/25 mg), previa titolazione dei singoli componenti. In caso di associazione con idroclorotiazide, l’ipersensibilità a derivati sulfonamidici, i casi di gotta e grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 mL/min/1,73 m²), le situazioni di ipocalcemia e iperpotassiemia refrattarie alla terapia rappresentano controindicazioni.

Il candesartan viene metabolizzato solo in piccola parte dal citocromo P450 a livello epatico, per cui il numero degli studi che valutano le interazioni del candesartan con altri farmaci è limitato. Alcune combinazioni, tuttavia, possono alterare la normale funzionalità del candesartan, analogamente ai farmaci ACE-inibitori.
L’effetto antipertensivo di candesartan può essere incrementato da altri farmaci ad attività antipertensiva. In caso di associazione, pertanto, aumenta il rischio di ipotensione, in particolare in pazienti con ipovolemia o iponatriemia.

Il potenziamento del blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) dato dalla combinazione di candesartan con i farmaci ACE-inibitori può aumentare il rischio di insufficienza renale e di iperkaliemia, in particolare in pazienti con funzionalità renale ridotta (ridotto glomerular filtration rate o GFR).

I farmaci ACE-inibitori causano un aumento di concentrazione di potassio, pertanto l’assunzione concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, di supplementi di potassio, di sostituti del sale contenenti potassio o di altri farmaci che possono aumentare la potassiemia (come l’eparina) può incrementare questo effetto e portare a iperkaliemia. Sulla base di queste osservazioni, anche con farmaci antagonisti del recettore dell’angiotensina II, cui appartiene candesartan, si può verificare tale situazione.

Il candesartan interagisce anche con i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) per analogia con gli ACE-inibitori. L’indometacina infatti, contrasta l’azione antipertensiva in quanto inibisce la sintesi di prostaglandine ad attività vasodilatatoria e il candesartan, viceversa, esercita un ruolo protettivo contro il danno alla mucosa gastrica indotto da indometacina. L’associazione, inoltre, causa un effetto antiproteinurico.

Secondo lo studio ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) l’aggiunta di aliskiren ad una terapia standard con ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 o malattia renale cronica (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 mL/min/1,73 m²), malattia cardiovascolare o entrambe, può portare ad aumentato rischio di eventi avversi (iperpotassemia, ipotensione, disfunzione renale). Si sono anche verificati eventi di morte cardiovascolare e ictus. In queste categorie di pazienti, pertanto, queste associazioni sono controindicate.

L’aggiunta di candesartan in pazienti in terapia con litio, per analogia ai farmaci ACE-inibitori, può causare aumento delle concentrazioni sieriche di litio.

Gli effetti collaterali del candesartan riportati nella maggior parte dei pazienti sono di lieve entità e transitori e un aumento di dosaggio del farmaco non ha causato una maggiore insorgenza di eventi avversi. La cefalea è l’evento più segnalato nei pazienti in terapia con candesartan. Altri effetti a carico del sistema nervoso centrale sono vertigini e sincope. Si verificano, inoltre, effetti cardiovascolari (tachicardia, ipertensione arteriosa, infarto del miocardio, ictus cerebrale, scompenso cardiaco, ritenzione di liquidi ed edema periferico), dermatologici (rash, orticaria, prurito, alopecia, secchezza della pelle), ematici (neutropenia, leucopenia, agranulocitosi, iperkaliemia), epatici (alterata funzionalità epatica, aumento di aspartato transaminasi SGOT e alanina amminotransferasi SGPT), gastrointestinali (diarrea, nausea, dolore addominale, costipazione, bocca secca, dolore ai denti), muscoloscheletrici (artralgia, mialgia, debolezza muscolare), renali (insufficienza renale), respiratori (faringite, edema periferico, vomito, bronchite, rinite, infezioni respiratorie) in seguito a somministrazione di candesartan.

L’azione di candesartan si basa sull’antagonismo competitivo dei recettori dell’angiotensina II (AT1), che impedisce il legame dell’angiotensina II al recettore e quindi gli effetti di questo ormone mediati dal recettore, responsabili dell’aumento di pressione arteriosa. I farmaci antagonisti del recettore dell’angiotensina II, cui appartiene candesartan, provocano un abbassamento della pressione riducendo la contrazione dei vasi periferici, senza influenzare la frequenza cardiaca e attivare risposte riflesse potenzialmente pericolose. Questi farmaci non causano gli effetti collaterali tipici degli ACE-inibitori (tosse, angioedema) in quanto non agiscono sulla produzione di angiotensina.

Uno studio che ha coinvolto più di 700 pazienti ipertesi (livelli pressori > 140/90 mmHg), compresi alcuni affetti anche da diabete, ha dimostrato un’efficacia significativa del candesartan nel ridurre i livelli pressori. In pazienti affetti da diabete di tipo II, la somministrazione di candesartan non ha portato a modifiche significative dei livelli di glucosio plasmatico e del profilo glicolipidico.

È stato condotto un programma clinico, noto con il nome di Candesartan in heart failure assessment of reduction in morbidity and mortality (CHARM) su pazienti affetti da insufficienza cardiaca di varia gravità, che hanno ricevuto candesartan in dosi fino a 32 mg (n=3803) o placebo (n=3796). Sono stati riscontrati eventi avversi quali iperpotassiemia, ipotensione, insufficienza renale nel 21% dei pazienti trattati con candesartan e nel 16% di quelli trattati con placebo, che hanno interrotto il trattamento. Questi eventi si sono riscontrati maggiormente in pazienti di età > 70 anni, nei diabetici o nei soggetti che assumevano altri farmaci che incidevano sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, in particolare ACE-inibitori e/o lo spironolattone.

Sulla base del meccanismo d’azione che il candesartan esplica, in caso di sovradosaggio dovrebbero manifestarsi ipotensione e vertigini. Il candesartan non genera fenomeni di carcinogenicità e mutagenicità in condizioni di utilizzo clinico.
Poichè in alcuni studi è stata dimostrata l’associazione tra farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone e danno fetale e neonatale, il candesartan è controindicato nel secondo e terzo trimestre di gravidanza, momento in cui si sviluppa il sistema e quindi inizia la perfusione renale. L’uso nei primi tre mesi di gravidanza non è raccomandato.

Il candesartan viene somministrato come profarmaco (candesartan cilexetil) che, in seguito a somministrazione orale, viene metabolizzato nella sua forma attiva (candesartan). La biodisponibilità è bassa (40%) perchè l’assorbimento è incompleto e non è influenzata dal cibo. I valori di concentrazione massima plasmatica (Cmax) sono raggiunti in 3-5 ore (Tmax). I valori dei parametri farmacocinetici possono aumentare con l’età e in pazienti con funzionalità renale compromessa, per i quali è opportuno monitorare i livelli di potassio e creatinina. Sesso e razza, invece, non influiscono sul profilo farmacocinetico di candesartan.
Il candesartan viene eliminato per la maggior parte immodificato nelle urine, solo in piccola parte è metabolizzato nel fegato dal citocromo P450 2C9.
Il candesartan si lega per il 99% alle proteine plasmatiche e il volume di distribuzione è basso (0,13 L/kg). L’emivita del candesartan (tempo necessario per ridurre la concentrazione plasmatica del 50%) del candesartan è di circa 9 ore e la clearance è di 0,25 L/h/kg.