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Tumore del seno

Farmaci e terapie

Quali farmaci per il Tumore del seno?

La terapia del tumore al seno dipende dallo stadio della neoplasia, dalle sue caratteristiche e dal suo profilo molecolare. Le neoplasie operabili vengono asportate chirurgicamente, quindi all’intervento chirurgico possono essere associate una radioterapia locale ed una terapia farmacologica, a seconda delle esigenze dei casi specifici. Il trattamento dei tumori non operabili invece, si avvale della sola terapia farmacologica. I farmaci utilizzati, a seconda del profilo molecolare della neoplasia, includono chemioterapici, farmaci biologici (farmaci con specifici bersagli molecolari) e terapia ormonale (AIOM, 2020; AIOM, 2019; NCCN, 2020).

Per pianificare il trattamento adeguato per un tumore al seno, è necessario ottenerne la corretta stadiazione ed il profilo molecolare.

La diagnosi di carcinoma della mammella si esegue attraverso l’analisi al microscopio del tessuto prelevato, tramite biopsia o agoaspirato, da una lesione sospetta al seno. Verificata la presenza di una neoplasia, le cellule maligne possono essere confinate entro l’epitelio ghiandolare, oppure superare la membrana basale (sottile lamina di tessuto connettivo) su cui esso poggia. Nel primo caso si parla di carcinoma duttale in situ (CDIS), una lesione preneoplastica priva di potenziale metastatico, nel secondo caso si parla di carcinoma infiltrante.

A seconda della sua estensione, un carcinoma infiltrante può essere operabile oppure non operabile, in quest’ultimo caso il carcinoma si definisce carcinoma localmente avanzato. Quando la componente infiltrante, che supera la membrana basale, è minima, il carcinoma è definitomicroinvasivo. In base all’estensione della componente infiltrante, il tumore ha una probabilità variabile di accompagnarsi a metastasi ai linfonodi ascellari o a distanza, cioè in organi diversi dai linfonodi ascellari. La corretta stadiazione dei carcinomi infiltranti necessita perciò di ulteriori indagini.

Per ricercare la presenza di metastasi linfonodali, si effettua una valutazione clinica ed ecografica del cavo ascellare, seguita eventualmente dalla ricerca del linfonodo sentinella. Il linfonodo sentinella è il primo linfonodo della stazione linfonodale ascellare a ricevere il drenaggio linfatico del tumore, e ad essere coinvolto dalla diffusione metastatica. Viene individuato tramite linfoscintigrafia, un esame che consiste nella somministrazione, a livello mammario sottocutaneo, di un tracciante radioattivo, per seguirne poi il drenaggio attraverso il sistema linfatico.

La presenza di metastasi a distanza invece, viene esclusa o confermata attraverso esami strumentali delle sedi più comunemente coinvolte, ovvero le ossa, indagate tramite scintigrafia, il fegato, indagato tramite ecografia, ed i polmoni, indagati tramite radiografia del torace. Quando è confermata la presenza di metastasi a distanza si parla di carcinoma metastatico, o carcinoma avanzato.

Trattamento del carcinoma duttale in situ (CDIS)
Il carcinoma duttale in situ (CDIS) è una lesione pre-invasiva, confinata entro l’epitelio ghiandolare, e rappresenta circa il 25% dei carcinomi della mammella alla diagnosi. La diagnosi precoce di CDIS è importante per prevenire la sua possibile evoluzione a carcinoma infiltrante.

Il trattamento del CDIS prevede la sua asportazione, tramite chirurgia conservativa oppure tramite mastectomia. La chirurgia conservativa consiste nella resezione della sola lesione maligna con margini ampi, mentre la mastectomia consiste nell’asportazione completa della mammella.

Quando possibile, la chirurgia conservativa viene sempre preferita, mentre la mastectomia è riservata ai casi di lesioni estese, con caratteri di aggressività oppure non facilmente asportabili mediante chirurgia conservativa.

La chirurgia conservativa può essere associata a una radioterapia localizzata, per ridurre il rischio di recidiva locale, mentre una terapia farmacologica adiuvante (post-chirurgica) non è necessaria. Può tuttavia essere impiegata una terapia ormonale in caso di espressione dei recettori ormonali (HR) da parte delle cellule maligne.

La mastectomia invece non richiede ulteriori trattamenti, ma dopo una mastectomia è possibile eseguire un intervento ricostruttivo.

Essendo confinato entro l’epitelio ghiandolare, il CDIS non ha potenziale metastatico.

Carcinoma microinvasivo
Il carcinoma microinvasivo è un carcinoma infiltrante, in cui la componente che supera la membrana basale ha dimensioni inferiori ad 1 mm. Rappresenta circa l’1% dei carcinomi della mammella diagnosticati. Il trattamento del carcinoma microinvasivo è analogo a quello del CDIS. La probabilità che un carcinoma microinvasivo sia accompagnato da metastasi linfonodali si aggira intorno al 7%, ma si tratta quasi esclusivamente di micrometastasi, che non richiedono lo svuotamento ascellare.

Carcinoma infiltrante operabile (stadio I-II)
Il carcinoma infiltrante operabile è un carcinoma invasivo che può essere completamente rimosso tramite asportazione chirurgica.

Il trattamento di prima scelta è rappresentato dalla chirurgia conservativa associata a radioterapia. La mastectomia viene riservata ai casi in cui la chirurgia conservativa sia controindicata o non sia tecnicamente possibile. Anche la mastectomia può essere associata a radioterapia locale. Dopo un intervento di mastectomia, si esegue una ricostruzione mammaria (AIOM, 2020).

Per decidere se praticare uno svuotamento ascellare, ovvero la rimozione chirurgica di almeno 10 linfonodi ascellari, è necessario un esame clinico del cavo ascellare. Se non sono presenti linfonodi ingrossati si procede ulteriormente con la ricerca del linfonodo sentinella e successiva biopsia. In caso di linfonodi ingrossati o metastasi linfonodali dimostrate all’istologia, si esegue uno svuotamento ascellare.

La decisione di associare una terapia sistemica adiuvante (post-chirurgica) si basa su età e condizioni del paziente e sulle caratteristiche della neoplasia, valutate tramite l’analisi microscopica del tumore e degli eventuali linfonodi asportati. Le caratteristiche del tumore considerate ai fini della pianificazione terapeutica sono definite fattori prognostici istologici, e permettono di valutare il rischio di recidiva.

Il tipo di terapia dipende invece dai fattori predittivi, che indicano la probabilità che il tumore risponda a determinati farmaci: ad oggi i fattori predittivi considerati sono solo due, ovvero lo stato di HER2 e lo stato dei recettori ormonali (HR).

Tumori HR-/HER2-
I tumori HR-/HER- corrispondono ai tumori triplo-negativi, le cui cellule non esprimono né i recettori ormonali (HR), né i recettori HER2. L’unico trattamento possibile in questo caso è la chemioterapia, che viene somministrata solo in caso di elevato rischio di recidiva. I farmaci chemioterapici hanno lo scopo di uccidere le cellule neoplastiche o impedirne la replicazione, attraverso differenti meccanismi d’azione. La chemioterapia andrebbe iniziata alla conclusione del decorso operatorio della paziente, e la durata ottimale prevede 4-8 cicli di chemioterapia. Quando possibile, regimi terapeutici di prima scelta sono quelli polichemioterapici, che utilizzano più farmaci in combinazione.

I regimi terapeutici di III generazione sono i più utilizzati, caratterizzati dall’associazione di antracicline e taxani, due particolari classi di farmaci chemioterapici. Le antracicline sono gravate da una tossicità cardiaca, quindi non possono essere utilizzate in tutti i pazienti 8AIOM, 2020; AIOM, 2019):

Il regime TC utilizza un taxano non associato ad antraciclina, quindi può essere una scelta per pazienti cardiopatici.

I regimi terapeutici di II generazione si caratterizzano per l’utilizzo di antracicline. Si distinguono in regimi a bassa efficacia, paragonabili a quelli di I generazione, e regimi ad alta efficacia, più efficaci rispetto a quelli di I generazione (AIOM, 2020; AIOM, 2019):
Regimi a bassa efficacia:

Regimi ad alta efficacia:

I regimi terapeutici di I generazione sono i regimi meno efficaci, infatti sono attualmente in uso solo nei pazienti in cui è controindicato l’uso delle antracicline.

I regimi terapeutici utilizzati nei tumori triplo-negativi sono gli stessi utilizzati anche nelle altre tipologie di tumore.

Tumori HR-/HER2+
Questo tipo di tumori è formato da cellule che esprimono il recettore HER2, ma non i recettori ormonali (HR). Il trattamento farmacologico, che viene somministrato solo in caso di tumori ad alto rischio di recidiva, consiste nell’associazione della chemioterapia con una terapia specifica anti-HER2. Il farmaco anti-HER2 utilizzato di scelta è il Trastuzumab, un anticorpo che si lega al recettore HER2 inibendone le funzioni. La somministrazione di Trastuzumab dura circa un anno e non è contemporanea alla somministrazione di antracicline, ma sequenziale, perché anche Trastuzumab è gravato da tossicità cardiaca (AIOM 2020; AIOM 2019; Perez, 2011).

Tumori HR+/HER2-
I tumori HR+/HER2- sono neoplasie le cui cellule esprimono i recettori ormonali (HR) ma non i recettori HER2. La terapia di scelta è una terapia ormonale, che può essere somministrata singolarmente, o associata ad una chemioterapia in caso tumori ad alto rischio di recidiva. I farmaci utilizzati nella terapia ormonale dipendono dallo stato menopausale della paziente (AIOM, 2020; AIOM, 2019):
Paziente in pre-menopausa:
Tumori a basso rischio di recidiva:

Tumori ad alto rischio di recidiva:

Paziente in post-menopausa:

Lo scopo della terapia ormonale è ridurre l’azione stimolante degli estrogeni sul tumore, riducendo la loro produzione o bloccando il loro recettore sulle cellule neoplastiche:

Tumori HR+/HER2+
I tumori HR+/HER2+ sono neoplasie le cui cellule esprimono sia i recettori ormonali (HR) sia HER2. Anche in questi casi la terapia ormonale è quella di prima scelta, ma viene associata a chemioterapia + terapia anti-HER2 nel caso di tumori ad alto rischio di recidiva.

Carcinoma infiltrante localmente avanzato non operabile
I carcinomi localmente avanzati (stadio II e III) sono carcinomi infiltranti non operabili perché non completamente asportabili. Il trattamento in questi casi prevede una terapia farmacologica somministrata in regime neo-adiuvante, ovvero prima della chirurgia. Lo scopo della terapia neo-adiuvante è ottenere una riduzione del volume della neoplasia, per poter procedere poi con un intervento di asportazione chirurgica. In alcuni casi, anche per i carcinomi in stadio iniziale (stadio I e II) la terapia farmacologica può essere somministrata in regime neo-adiuvante, ad esempio per poter praticare una chirurgia conservativa in carcinomi per cui l’indicazione iniziale sarebbe una mastectomia.
La terapia neo-adiuvante consiste in una chemioterapia, associata a terapia anti-HER2 in caso di espressione di HER2 da parte delle cellule neoplastiche, e ad eventuale terapia ormonale se c’è espressione di recettori ormonali (HR).
Se dopo la terapia neo-adiuvante il carcinoma diventa operabile, si procede con chirurgia e radioterapia, ed eventuale terapia farmacologica adiuvante.
Se dopo la terapia neo-adiuvante la neoplasia rimane non operabile, si continua la terapia farmacologica.

Follow-up dei carcinomi operati e trattamento delle recidive locali
Dopo il trattamento dei carcinomi infiltranti, si imposta un programma di follow-up, per individuare precocemente un’eventuale ripresa di malattia.

Il follow-up prevede (AIOM, 2020; Grunfeld et al., 2002; Loomer et al., 1991):
a) Visita medica ogni 3-6 mesi per i primi 3 anni, ogni 6-12 mesi per i successivi due anni, quindi annualmente;
b) Mammografia annuale della ghiandola residua e/o controlaterale.

In caso di recidive locali, il trattamento deve essere individualizzato. La scelta dei farmaci dipende da quelli precedentemente utilizzati per trattare il tumore primitivo. Prima di pianificare la terapia della recidiva, va eseguita una nuova stadiazione per la ricerca di eventuali metastasi a distanza.

In assenza di metastasi a distanza, per i tumori precedentemente operati con mastectomia, si esegue un’escissione chirurgica della nuova lesione, associata quando possibile a radioterapia locale.
In caso di tumori operati con chirurgia conservativa invece, si esegue una mastectomia con eventuale dissezione ascellare, se non era stata praticata in precedenza. Una nuova chirurgia conservativa è possibile in rari casi. La possibilità di associare una radioterapia dipende dalle dosi erogate in precedenza.

La chemioterapia si somministra solo in casi selezionati, in cui non era stata utilizzata precedentemente e solo nelle neoplasie che non esprimono recettori ormonali (HR). Se viene somministrata la chemioterapia, può essere associata a terapia anti-HER2 nelle neoplasie che esprimono i recettori HER2.

Carcinoma avanzato (metastatico, IV stadio)
Solo il 5% dei carcinomi alla mammella diagnosticati è metastatico al momento della diagnosi. I restanti carcinomi metastatici sono individuati durante il follow-up dopo l’asportazione di un tumore inizialmente localizzato.

Le metastasi a distanza coinvolgono frequentemente la cute della regione mammaria, le ossa, i polmoni, il fegato ed il cervello. Il rischio di metastatizzazione dipende da stadio del tumore alla diagnosi e dal suo profilo molecolare. Tumori con profilo molecolare differente hanno inoltre diversi pattern di metastatizzazione a distanza (Kennecke et al., 2010).

Il trattamento del tumore metastatico ha lo scopo di migliorare la qualità di vita del paziente e di cronicizzare la malattia, aumentando la sopravvivenza e riducendo i sintomi o ritardandone la comparsa.

Prima di iniziare il trattamento, quando è possibile si esegue una biopsia delle metastasi, per verificare che si tratti effettivamente di lesioni metastatiche e non di una nuova neoplasia primitiva, e per analizzarne il profilo molecolare.

Il trattamento si basa sulle condizioni generali e le preferenze del paziente, sulle caratteristiche della neoplasia (indolente o aggressiva), sul suo profilo molecolare e sui trattamenti eseguiti in precedenza.

Nella maggioranza dei casi, il trattamento del tumore metastatico si avvale della sola terapia farmacologica.

Tumori HR-/HER2- (triplo-negativi)
L’unica opzione terapeutica per questo tipo di neoplasia è attualmente la chemioterapia, che può essere associata o meno a farmaci biologici (farmaci con bersaglio molecolare specifico). Nel trattamento della malattia metastatica, la somministrazione della chemioterapia può protrarsi anche per lunghi periodi, quindi per bilanciarne i benefici e gli effetti collaterali, sono preferiti regimi meno aggressivi, che utilizzano pochi farmaci o un solo farmaco (monochemioterapia) (AIOM, 2020; AIOM, 2019):
Possibili regimi polichemioterapici sono:

Svariate classi di chemioterapici possono essere utilizzate singolarmente, ma per la monochemioterapia non vi sono invece indicazioni specifiche, così come per la seconda linea di trattamento. Per questo tipo di tumore, alcuni farmaci biologici sono utilizzabili in associazione ad alcuni chemioterapici (AIOM, 2020; AIOM, 2019):

Tumori HR+/HER2-
Per questi tumori, l’approccio terapeutico in prima e seconda linea di trattamento è la terapia ormonale in combinazione con un farmaco biologico. Questa associazione ha dimostrato efficacia analoga a quella della chemioterapia, ma con minori effetti collaterali. La scelta dei farmaci da utilizzare si basa sullo stato menopausale della paziente e sui farmaci eventualmente somministrati in regime adiuvante (AIOM, 2020; AIOM, 2019):

Possibili combinazioni per il trattamento delle pazienti in premenopausa:
regime di scelta in prima linea

altri possibili regimi di trattamento in prima o seconda linea

Possibili combinazioni per il trattamento delle pazienti in postmenopausa:
regime di scelta in prima linea

altri possibili regimi di trattamento in prima o seconda linea

Un’ulteriore opzione dopo progressione di malattia successiva al trattamento con terapia ormonale singola è:

Gli inibitori di CDK4/6 sono una classe di farmaci biologici che agiscono sul controllo del ciclo cellulare. La classe comprende Palbociclib, Ribociclib e Abemaciclib.
Fulvestrant è un farmaco che riduce l’espressione dei recettori per gli estrogeni promuovendone la degradazione.
Everolimus è un inibitore di mTOR, una proteina iperattivata in molte neoplasie umane.
Alpelisib è un inibitore di PI3Kalfa, proteina che può essere iperattivata nel carcinoma mammario.

Per quanto riguarda gli altri farmaci utilizzati per la terapia ormonale sono stati spiegati contestualmente alla trattazione della terapia endocrina adiuvante dei carcinomi infiltranti operabili.

Non ci sono indicazioni specifiche per la terza linea di trattamento. Quando il tumore non risponde più alla terapia ormonale si passa alla chemioterapia.

La chemioterapia può essere utilizzata in prima linea di trattamento in caso di tumori aggressivi, compromissione delle funzioni d’organo e se c’è rischio di decesso nel breve termine.

Tumori HER2+/(HR-/HR+)
La terapia di scelta nei tumori che esprimono HER2, a prescindere dall’espressione dei recettori ormonali (HR), è la chemioterapia in associazione ad un farmaco inibitore di HER2.
La prima linea di trattamento prevede l’utilizzo di combinazioni di farmaci contenenti Trastuzumab (AIOM, 2020; AIOM, 2019):

Si tratta di combinazioni che comprendono due farmaci anti-HER2 (Trastuzumab e Pertuzumab) ed un chemioterapico singolo, per ridurre la tossicità cardiaca.

Se compare una resistenza a Trastuzumab, possibili combinazioni per il trattamento di seconda linea sono (AIOM, 2020; AIOM, 2019):

Nei tumori le cui cellule esprimono anche i recettori ormonali (HR), solo nel caso di donne in post-menopausa e che hanno controindicazioni alla chemioterapia, può essere utilizzata una terapia ormonale con inibitore dell’aromatasi in associazione ad uno o più farmaci anti HER2.