Mieloma Multiplo
Farmaci e terapie
Quali farmaci per il Mieloma Multiplo?
La scelta della terapia per il paziente con mieloma multiplo è condizionata dall’età del paziente stesso. Per convezione i pazienti con meno di 65 anni sono definiti “giovani”, quelli con più di 65 anni “anziani”, ma poiché l’età anagrafica e quella biologica possono non coincidere la scelta del trattamento richiede un’attenta valutazione dello stato psico-fisico del paziente.
Paziente giovane con mieloma multiplo
La terapia di scelta nei pazienti con meno di 65 anni è rappresentata dall’autotrapianto di cellule staminali ematopoietiche periferiche (Cavo et al., 2011).
La procedura prevede una prima fase di induzione finalizzata alla riduzione della massa neoplastica, una fase di mobilizzazione e raccolta delle cellule staminali, una fase di condizionamento e una fase finale di re-infusione delle cellule staminali. La fase di induzione con i farmaci bortezomib e lenalidomide, in associazione a steroidi o altri chemioterapici ha determinato un aumento della risposta clinica rispetto all’uso di chemioterapici tradizionali. Per favorire la raccolta delle cellule staminali ematopoietiche si utilizzano ciclofosfamide e fattori di crescita come promotori di proliferazione midollare. Durante la fase di condizionamento il paziente viene sottoposto a chemioterapia con melfalan, quindi si procede alla reinfusione delle cellule staminali.
L’autotrapianto aumenta la sopravvivenza globale e il periodo libero da malattia, ma l’eradicazione completa del tumore non è attualmente ancora raggiungibile e la recidiva rappresenta un evento inevitabile. Benefici clinici sono stati ottenuti utilizzando come terapia di mantenimento dopo l’autotrapianto talidomide e bortezomib singolarmente o in associazione.
In alcuni casi si può ricorrere al trapianto allogenico da donatore compatibile, ma in questo caso il problema principale è rappresentato dal rischio di rigetto.
Paziente anziano con mieloma multiplo
Nel paziente anziano, non candidabile al trapianto con cellule staminali, la terapia del mieloma multiplo prevede la somministrazione di farmaci chemioterapici.
La terapia standard precedente l’immissione in commercio della talidomide, e derivati, e dei farmaci inibitori del proteasoma (come il bortezomib) era costituita dalla somministrazione di melfalan, farmaco antitumorale alchilante, e il corticosteroide prednisone.
L’introduzione della talidomide e la sua combinazione alla terapia standard ha determinato un aumento della risposta clinica dei pazienti (dal 37% al 59%) e della durata della remissione, con un aumento della sopravvivenza complessiva medio di 6,6 mesi (Fayers et al., 2011). Analoghi effetti sono stati osservati con l’associazione di bortezomib alla combinazione melfalan-prednisone, prima come farmaco di seconda linea (pazienti già trattati in recidiva), successivamente come farmaco di prima linea, in pazienti naive (non trattati) (San Miguel et al., 2008; Mateos et al., 2010).
Altro farmaco recentemente immesso sul mercato è la lenalidomide, derivato della talidomide. In associazione a melfalan e prednisone, la lenalidomide è stata associata ad un aumento del tempo di remissione, ma non della sopravvivenza globale (Palumbo et al., 2012); in associazione a desametasone ad un aumento della sopravvivenza globale (Benboubker et al., 2014).
Come terapia di mantenimento nel paziente che ha raggiunto la remissione con il trapianto di cellule staminali o la chemioterapia possono essere utilizzate la talidomide e, soprattutto, la lenalidomide che presenta una tollerabilità migliore rispetto alla talidomide in particolare nel paziente anziano. Questi farmaci sono stati associati nei trial clinici ad aumento del tempo libero da progressione, ma non della sopravvivenza globale, e con un maggior rischio però di effetti collaterali importanti (grado 3 e 4) fra cui tromboembolismo, neuropatia periferica, neutropenia e infezioni (Attal et al., 2012; ; Palumbo et al., 2014; Wang et al., 2015)
In caso di recidiva vengono utilizzati gli stessi farmaci impiegati nella terapia di mantenimento - talidomide, lenalidomide e bortezomib – a cui si aggiungono carfilzomib (autorizzato dall’Agenzia europea dei medicinali, EMA, a novembre 2015, ma non ancora disponibile in Italia) e pomalidomide (autorizzato dall’Ema nel 2013 e disponibile in Italia). Poiché, come precedentemente detto, non è ancora possibile individuare una terapia in grado di eradicare completamente il clone cellulare tumorale, ogni paziente con mieloma multiplo può andare incontro a più episodi di recidiva. Quanto più aumenta il numero di trattamenti subiti, tanto più aumentano gli effetti collaterali della terapia che risulta sempre meno efficace.
Per trattare la tossicità ematica associata ai farmaci impiegati nella terapia del mieloma multiplo, si ricorre alla trasfusione di emazie (globuli rossi) oppure alla somministrazione di eritropoietina in caso di anemia, alla somministrazione di concentrati piastrinici in pazienti con rischio emorragico da piastrinopenia. Per ridurre il rischio di infezioni da chemioterapia, possono essere somministrate gamma-immunoglobuline e fattori di crescita (G-CSF, GM-CSF) in grado di stimolare la proliferazioni dei granulociti, particolari cellule del sistema immunitario coinvolti nella risposta dell’organismo alle infezioni.
Il dolore osseo che accompagna frequentemente il paziente con mieloma multiplo, causato dalle lesioni osteolitiche, può essere trattato con la radioterapia.
Farmaci utilizzati nel trattamento del mieloma multiplo (in corsivo le specialità medicinali presenti in Italia):
Antibiotico antitumorale
- Doxorubicina (Doxorubicina, Caelyx)
Chemioterapici alchilanti
- Ciclososfamide (Endoxan Baxter)
- Melphalan (Alkeran)
Corticosteroidi
- Desametasone
- Prednisone (Deltacortene, Lodotra, prednisone)
Inibitori del proteasoma
- Bortezomib (Velcade)
- Carflizomib
Immunologici
- Talidomide (Thalidomide Gelgene)
- Lenalidomide (Revlimid)
- Pomalidomide (Imnovid)
