Paracetamolo

Tachipirina, Efferalgan, Zerinol e altri

Il paracetamolo (sinonimo: acetaminofene) è un farmaco con attività antipiretica e antalgica. Rappresenta l’antipiretico più utilizzato in ambito pediatrico. E’ stato brevettato nel 1958.

Il paracetamolo è approvato per l’impiego in terapia nel trattamento della febbre in pazienti adulti e pediatrici nella sindrome influenzale, nelle affezioni respiratorie acute e in caso di malattie esantematiche. Come analgesico, il paracetamolo è indicato nel trattamento del dolore lieve-moderato, ad esempio in caso di otite media acuta, cefalea, nevralgia, dismenorrea, intervento chirurgico, dolore articolare. E’ possibile rafforzare l’azione antalgica del paracetamolo associandolo a codeina o tramadolo per il trattamento del dolore acuto o cronico.

Il dosaggio del paracetamolo varia a seconda dell’età del paziente e della patologia da trattare. Generalmente nei pazienti adulti la dose orale raccomandata di paracetamolo varia da 500 mg/die fino a 3 g/die. Dosaggi più alti, fino a 4 g/die, sono indicati nel trattamento dell’artrosi di anca e ginocchio. Nel bambino la dose di paracetamolo va aggiustata a seconda di età e peso, in genere la dose raccomandata è di 10-15 mg/kg/die. Nell’arco della giornata, le dosi di paracetamolo devono essere somministrate ad intervalli di 6-8 ore; è possibile comunque ridurre questo intervallo a 4 ore. Intervalli più brevi non sono raccomandati per il rischio di tossicità epatica da paracetamolo.

Il paracetamolo può essere usato in monoterapia oppure in associazione ad altri farmaci. Numerose sono le specialità medicinali in cui il paracetamolo è associato ad altri farmaci quali acido acetilsalicilico, caffeina, acido ascorbico, clorfenamina, isopropamide, propifenazone, pseudoefedrina, sobrerolo, destrometorfano, dossilamina, feniramina, fenilefrina, codeina, ossicodone, tramadolo, scopolamina butilbromuro.

L’uso del paracetamolo è controindicato in caso di ipersensibilità e nei pazienti con grave insufficienza epatica. In questo caso infatti potrebbe verificarsi un accumulo di metaboliti del paracetamolo nel fegato, in particolare di N-acetil-benzochinoneimina. La N-acetil-benzochinoneimina è in grado di legarsi alle proteine delle cellule epatiche (epatociti) provocando necrosi.

In alcune condizioni fisiologiche oppure in presenza di specifiche patologie, la somministrazione di paracetamolo richiede particolare cautela e il monitoraggio di segni o sintomi di tossicità. In assenza di altri sintomi, l’uso del paracetamolo in caso di febbre deve essere limitato a valori di temperatura corporea superiori a 38,5°C. la febbre infatti è un meccanismo di difesa dell’organismo verso l’agente patogeno, virus o battere, in quanto ne ostacola la replicazione.

Frequentemente, il paracetamolo, in quanto farmaco analgesico, viene utilizzato in caso di cefalea. La somministrazione di quantità eccessive di paracetamolo però può indurre, in pazienti predisposti, una cefalea da abuso (MOH, medication-overuse headache) o cefalea “da rimbalzo“. Nei bambini, la somministrazione ripetuta di paracetamolo può portare a cronicizzazione della cefalea.

Il paracetamolo, in quanto impiegato ampiamente nei bambini, viene frequentemente considerato un farmaco “poco tossico“. In realtà il paracetamolo è un farmaco epatotossico, può indurre cioè tossicità epatica fino a insufficienza epatica, encefalopatia, coma e morte. E’ importante quindi che siano rispettate sia le dosi prescritte sia l’intervallo di somministrazione fra una dose e quella successiva. Il rischio di tossicità epatica da paracetamolo inoltre aumenta quando il farmaco è somministrato insieme ad altri farmaci in grado di stimolarne il metabolismo ossidativo, oppure in caso di digiuno prolungato (insufficiente capacità metabolica del fegato) o diete a basso contenuto proteico.

Un’attenzione particolare deve essere posta quando il paracetamolo viene somministrato in pazienti che consumano elevate quantità di alcool perchè potrebbero instaurasi delle condizioni non clinicamente evidenti (pre-esistente disfunzione epatica, deplezione delle riserve di glutatione (molecole che interviene nell’eliminazione del metabolita epatotossico del paracetamolo) che potrebbero provocare tossicità epatica da paracetamolo. Inoltre è stata osservata una maggiore vulnerabilità agli effetti tossici sul fegato del paracetamolo nei primi giorni di astinenza da alcool, per cui potrebbe essere opportuno non eliminare completamente il consumo di alcool, negli alcolisti cronici, durante il trattamento con paracetamolo.

Oltre all’alcool, il paracetamolo può interagire con diverse altre sostanze, in particolare farmaci. La caffeina, ad esempio, con cui spesso il paracetamolo si trova in associazione, se somministrata a dosaggi molto più elevati di quelli raccomandati, sortisce un’azione di stimolo sulla formazione del metabolita epatotossico del paracetamolo.

L’assorbimento intestinale del paracetamolo può essere aumentato (metoclopramide, domperidone) o diminuito (colestiramina, Meperidina, propantelina, pentazocina) dalla co-somministrazione con altri farmaci. La sua azione farmacologica può essere accentuata (codeina, tramadolo) o penalizzata (contraccettivi orali) e, a sua volta, potrebbe fare il paracetamolo (cloramfenicolo, busulfano).

Come tutti i farmaci, anche l’acetilcisteina può indurre degli effetti collaterali nei pazienti che ne fanno uso. Sono stati osservati effetti avversi a carico del sangue, del fegato e dell’apparato muscoloscheletrico.

L’essere il paracetamolo un farmaco di automedicazione ampiamente diffuso, soprattutto nella popolazione pediatrica, in parte spiega le numerose segnalazione che pervengono alle varie reti di Farmacovigilanza dedicate alle reazioni avverse da farmaco.

Nel rapporto delle segnalazioni di sospette reazione avverse in età pediatrica, relativo all’anno 2008 in Italia, pubblicato dall’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), il paracetamolo compare al 16esimo posto, con 159 segnalazioni di reazioni avverse. Considerando esclusivamente l’ambito pediatrico, il paracetamolo compare al 4° posto nella fascia di età 1 mese-2 anni con 12 segnalazioni di cui 2 gravi; compare al 6° posto nella fascia di età 2-11 anni con 12 segnalazioni di cui 4 gravi; compare al 5° posto nella fascia di età 12-17 anni con 9 segnalazioni di cui 3 gravi.

Negli Stati Uniti, ogni anno, l’uso non adeguato di paracetamolo è responsabile di 112.000 chiamate ai centri antiveleni, di 56.000 accessi al Pronto soccorso, di 26.000 ospedalizzazioni e 450 morti da sovradosaggio (la maggior parte dei casi dovuta ad errori accidentali).

Il paracetamolo è un farmaco con un basso indice terapeutico, la differenza cioè fra dose terapeutica e dose tossica è piccola. Questo significa che la somministrazione di dosi di poco superiori a quelle terapeutiche può provocare intossicazione per sovradosaggio. L’intossicazione, come più volte ricordato, interessa prevalentemente il fegato. Sono considerate potenzialmente epatotossiche dosi di 7,5-10 g nell’adulto e dosi di 150 mg/kg nel bambino. In caso di sovradosaggio i sintomi compaiono entro 24 ore e comprendono nausea, vomito, sedazione, sudorazione e dolore addominale. Quest’ultimo può indicare l’inizio del danno epatico. A seconda della quantità di paracetamolo ingerito, la sintomatologia può aggravarsi fino a insufficienza epatica, encefalopatia, coma e morte.

Il danno epatico è causato da un metabolita altamente reattivo, l’N-acetil-p-benzochinoneimina, del paracetamolo. In condizioni normali (dosi terapeutiche di paracetamolo), il metabolita epatotossico viene eliminato per coniugazione con glutatione e successiva escrezione sotto forma di coniugato con mercaptopurina e cisteina. In condizioni di sovradosaggio, la capacità del fegato di eliminare il metabolita viene saturata, il glutatione viene consumato nel tentativo di eliminare la benzochinoneimina, che quindi si accumula nella cellula epatica e ne provoca la necrosi.

La somministrazione di sostanze in grado di ripristinare le scorte cellulari di glutatione, come l’acetilcisteina e la metionina, permettono di eliminare il metabolita in eccesso e rappresentano pertanto validi antidoti in caso di intossicazione da paracetamolo.

Il paracetamolo non è risultato possedere effetti tossici embriofetali o teratogeni. L’agenzia regolatoria americana per l’uso dei farmaci, la FDA (Food and Drug Administration), ha inserito il paracetamolo in classe B per l’uso in gravidanza (impiego relativamente sicuro). Il paracetamolo è considerato farmaco di scelta in gravidanza per il trattamento del dolore di grado lieve-moderato e come antipiretico da ADEC (Australian Drug Evaluation Committee), FASS (Farmavectiska Specialitetes i Sverige), WGZ (classificazione ad opera di esponenti della Fondazione Health Base, esperti della Pharma Partners BV e Servizio di Informazione sugli Agenti Teratogeni del RIVM).

L’allattamento al seno non esclude l’uso di paracetamolo, perchè la quantità di farmaco escreta nel latte materno è minima.

Ma come funziona il paracetamolo? il paracetamolo è un farmaco impiegato in medicina fin dal 1893. Viene somministrato per via orale o rettale per alleviare il dolore e abbassare la febbre. Costituisce una valida alternativa ai salicilati e ai FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei) quando questi risultino controindicati (asma, ulcera peptica, bambini con meno di 12 anni). L’azione analgesica del paracetamolo è significativa quando la componente infiammatoria è poco significativa, come nel dolore mestruale (dismenorrea), dolore osteoarticolare, cefalea, emicrania. Il paracetamolo interferisce con le vie che trasmettono il dolore con diversi meccanismi che coinvolgono la sintesi prostaglandinica (blocco dell’impulso dolorifico nelle terminazioni nervose periferiche), la trasmissione midollo spinale-corteccia cerebrale e l’attivazione di vie discendenti serotoninergiche in grado di modulare la trasmissione dell’impulso dolorifico.

Per il trattamento della febbre nei bambini il paracetamolo è risultato sovrapponibile a ibuprofene. L’associazione dei due farmaci o il loro impiego alternato non ha comportato benefici clinici aggiuntivi.

Recentemente alcuni studi epidemiologici avrebbero evidenziato un possibile aumento del rischio di asma in bambini e adulti esposti a paracetamolo, ma il dato necessita di ulteriori approfondimenti.

Dopo somministrazione orale, il paracetamolo è rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale. L’assorbimento è più rapido quando il paracetamolo è somministrato come forma farmaceutica effervescente. L’assorbimento per via rettale è circa metà di quello orale.

Una volta assorbito, il paracetamolo si distribuisce diffusamente nei tessuti dell’organismo, permea la placenta e viene escreto nel latte materno. Il legame con le proteine plasmatiche dipende dalla concentrazione del farmaco.

A livello epatico, il paracetamolo viene biotrasformato in diversi metaboliti. Fra questi l’N-acetil-benzochinoneimina è il derivato responsabile degli effetti tossici del paracetamolo a carico del fegato. In condizioni di saturazione dei meccanismi di depurazione (inattivazione tramite glutatione), il metabolita di accumula nella cellula epatica e ne provoca la distruzione (necrosi).

L’emivita del paracetamolo è compresa fra 1 e 3 ore.

Il paracetamolo viene escreto nelle urine come farmaco tal quale (5% della dose), oppure coniugato con l’acido glucuronico (60% della dose), con il solfato (30% della dose) e cisteina (3% della dose).